(一)发病原因

　　由表面抗原为ayw亚型的乙型肝炎病毒引起。

　　(二)发病机制

　　国内外研究均很多，但仍有许多问题尚待深入研究。

　　1.肝细胞损伤的机制 目前认为乙肝病毒本身并不引起明显的肝细胞损伤。肝细胞损伤主要由免疫病理引起，即机体的免疫反应在清除HBV的过程中造成肝细胞的损伤。关于HBV本身能否引起肝脏病变，Chisari在转基因小鼠中发现，肝细胞内积聚大量含前S1的大蛋白可引起肝细胞坏死，甚至形成肝硬化和肝癌。此乃由于转基因小鼠在强启动子操纵下大量表达这种大蛋白，同时由于缺乏完整基因，不能装配成完整病毒排出细胞外而致肝细胞损伤，这一点与人类自然感染 HBV的情况完全不同，而可能与某些变异株类似。例如 P25e大蛋白的酶切位点发生变异，大蛋白不能被酶切而形成e抗原排出细胞外，大蛋白在细胞内大量聚积也可造成肝细胞损伤。

　　免疫病理造成肝细胞损伤的机制大体可分两种。

　　(1)特异性免疫引起的肝损伤：

　　①细胞毒性T细胞(CTL)引起的肝损伤：这种损伤需要通过双识别，即CTL既要识别靶抗原又要识别与靶抗原相结合的肝细胞膜上的同型HLA(抗原肽： MHC 分子复合物)。正常肝细胞膜上很少有HLA表达，肝炎时HLA表达增加。有些药物如干扰素能增加肝细胞膜上HLA的表达，故有增强CTL的作用。关于靶抗原、效应细胞和调节因子介绍如下：

　　靶抗原：急性乙肝时，靶抗原可能主要是HBsAg。有人曾在急性乙肝发病前定期检测病人针对前-S2、HBcAg及HBsAg的细胞免疫，发现出现对HBsAg的细胞免疫距离急性乙肝的发病最近。慢性乙肝时的靶抗原可能主要是HBcAg(包括 HBeAg，因两者的抗原性非常接近)。这主要是根据体外杀伤试验的结果：将患者的淋巴细胞与自身肝细胞共同孵育可出现细胞毒性作用，而将自身肝细胞事先与抗-HBs或抗-HBc共同孵育，则只有抗-HBc有阻断细胞毒的作用。此外，很多病理学家也支持HBcAg是慢性乙肝时靶抗原的观点。至于HBsAg是否也是靶抗原则有不同看法。上述自身细胞毒性试验似不支持HBsAg是靶抗原的看法，但有些病理学家认为粗颗粒膜型和浆膜型HBsAg可能为靶抗原。转基因小鼠试验(见前)也支持这一观点。

　　效应细胞：CTL是主要的效应细胞。CTL识别抗原肤：MHC分子复合物后，便粘附到肝细胞膜上，两种细胞的细胞膜广泛接触后，CTL即分泌穿孔素(perforin)及颗粒酶(granzyme)，引起靶细胞膜溶解。此外，肝细胞膜上有Fas 抗原表达，CTL膜上有FasL表达，故也可通过Fas-FasL的作用引起肝细胞凋亡。

　　调节因子：CTL的杀伤作用受很多因素调节。首先是抑制性T细胞及辅助性 T细胞。其次是多种细胞因子(白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子等)、血清因子(E玫瑰花结形成抑制因子、血清免疫抑制因子等)。另外，肝细胞破坏后产生的某些物质也可影响细胞免疫功能。

　　②自身免疫引起的肝损伤：肝细胞浆膜抗原至少有两种。一种为肝细胞膜抗原(LMAg)。对它的免疫反应主要见于自身免疫性肝炎，另一种为肝细胞膜特异性脂蛋白(LSP)，可能与病毒性肝炎有关。

　　抗-LSP可见于各型肝炎。我们曾用ELlSA 法检测：急性肝炎的阳性率为 45.5%，慢性迁延性肝炎为22.86%，慢性活动性肝炎为75%，急性重型肝炎为 4/4。其他学者也有类似的报道。各型肝炎患者也均对比LSP有细胞免疫反应。此种反应可能是通过抗体依赖性介导的细胞毒作用(ADCC)而起杀伤作用。国内有人将患者血清与兔肝细胞、健康人淋巴细胞共同孵育，发现急性肝炎53.7%、慢性活动性肝炎85.3%、重型肝炎10/10有ADCC现象，如果先将患者血清用LSP 吸收，则能明显地降低对兔肝细胞的杀伤。其他学者也有类似的报告。

　　为了阐明抗-LSP是否为乙型肝炎所特有以及其在发病机制中的作用，我们对急性甲型肝炎与急性乙型肝炎的抗-LSP 阳性率进行了比较。发现分别为79%和88%，P>0.05。这说明：A.抗-LSP并非乙肝所特有;B.抗-LSP与乙肝慢性化无关，因为甲肝并不慢性化而抗-LSP的阳性率也很高。

　　以上结果提示，抗-LSP很可能是肝细胞损伤的后果。体外实验虽证明抗-LSP可通过ADCC引起肝细胞损伤，但在人类肝炎中的作用还需进一步研究。很可能在急性肝炎时它仅仅是肝细胞损伤的后果，在慢性肝炎，特别是有自身免疫倾向时，它可能也起一定作用，均尚需进一步证明。

　　(2)细胞因子引起的非特异性肝损伤：如TNF、IL-1等。有人发现，在体外培养中，TNF仅对HBV转染的肝细胞引起坏死。中国学者也发现单独给大鼠注射TNF并不引起肝脏病变，但TNF可加重D-氨基半乳糖所致肝损伤，而抗-TNF单克隆抗体可明显地减轻这种损伤。鸭肝炎实验也证明抗-TNF单抗可防止鸭肝炎病毒和内毒素共同引起的肝细胞坏死。以上材料均说明TNF在肝坏死中起重要作用。其机制可能与激活肝细胞内溶酶体活性有关，其中主要是糜蛋白酶，采用糜蛋白酶抑制物APNE可防止TNF引起的细胞坏死。也有人证明，TNF能激活丝氨酸蛋白酶、磷脂酶A2而直接破坏肝细胞膜。此外，也有人发现TNF和IL-1在肝坏死过程中有协同作用。

　　(3)其他因素：微循环障碍，如肝窦毛细血管化、毛细血管血流障碍等在慢性肝炎肝损伤中也起一定作用。淋巴因子活化的杀伤细胞(LAKC)对感染 HBV 肝细胞也有一定的杀伤作用。

　　2.不同临床表现的发病机制

　　(1)急性肝炎：常发生于免疫功能正常者，HBV感染引起正常的细胞和体液免疫反应，在清除病毒的过程中破坏一定数量的肝细胞(重者出现黄疸)，清除病毒后痊愈。

　　(2)慢性肝炎：主要与免疫耐受、特异性免疫功能低下、病毒变异等有关(详见“慢性化机制”)。

　　(3)重型肝炎：HBV诱发的重型肝炎，特别是急性重型肝炎的机制研究较多，但也还没有完全定论，目前认为以两次损伤学说的可能性最大，即原发性损伤加上继发性损伤。原发性损伤乃由过强的免疫病理所引起的损伤，免疫病理一方面由过强的细胞免疫所引起，即杀伤性 T 细胞杀伤了较多的表达HBV抗原的肝细胞，另一方面，由过强的体液免疫所引起，即病人的体液免疫反应过强，因此脾脏产生的抗-HBs早，而且量大，进入肝血窦后，遇至肝细胞释出(肝细胞被致敏T细胞攻击而溶解)的HBsAg，遂形成免疫复合物，激发肝内Ⅲ型超敏反应(Arthus 反应)：免疫复合物沉积于肝血窦内皮表面，结合并固定、激活补体，吸引中性粒细胞和血小板凝聚，导致大量肝细胞发生局部缺血坏死。临床上所见到的暴发性乙型肝炎入院时常常HBsAg、抗-HBs均阴性，以后则出现抗-HBs阳性，也有时入院时即出现抗-HBs阳性，似支持这一观点。

　　至于为什么会发生过强的免疫病理，则还不太清楚，其中病毒也可能起一定作用，例如双重或多种的病毒感染似较易引起重型肝炎，某些变异株也可能有一定关系。例如Hasegawa等(Hepatology，1995，22：26)将暴发性肝炎患者的全长 HBV DNA(与野毒株相比，在包膜区有四个氨基酸被置换)转染转基因小鼠，能使 C3H小鼠产生高滴度的抗-HBs，而转染野毒株，则基本不产生抗-HBs，如上所述抗-HBs产生过早过多则有可能引起肝脏的Arthus反应。

　　继发性损伤主要由肿瘤坏死因子α(TNF-α)所引起，TNF-α本身并不引起肝坏死，但是在肝脏受损的基础上TNF-α则可引起大量肝细胞坏死，动物实验证明，单给正常动物注射TNF-α并不引起肝细胞坏死，但如先给正常动物注射鸭乙肝病毒，然后再注射TNF-α则可引起大量肝细胞坏死。至于TNF-α的来源则主要是来自内毒素刺激肝内外单核、巨噬细胞而产生的。在原发性肝损伤的基础上，由于肝脏屏障功能受损，特别是肝巨噬细胞功能低下，使肠道来的细菌内毒素得不到清除，而形成肠源性内毒素血症，从而诱生TNF-α。内毒素不但可诱生TNF-α而且可诱生大量的其他细胞因子，如 IL-1、IL-6、IL-8、血栓素、血小板激活因子、白细胞三烯、转化生长因子β1、内皮缩血管肽、反应氧中间物等，这些因子也能对TNF-α起协同、辅助和强化作用。

　　TNF-α引起肝细胞坏死的机制可分直接作用和间接作用，直接作用主要是通过复杂的生化过程破坏肝细胞脂质膜结构和DNA;间接作用主要是通过损伤肝窦内皮细胞，促使肝窦内纤维蛋白沉积、微血栓形成和微循环障碍，从而导致大量肝细胞缺血缺氧性坏死。对于亚急性重型肝炎及慢性重型肝炎的发病机制则更不清楚。

　　(4)淤胆型肝炎：发病机制参见戊型肝炎。

　　(5)慢性HBsAg携带者详见下述(慢性化机制)。

　　3.肝外损伤的机制 HBV感染的肝外表现较多，如肾炎、结节性多动脉炎等。可能主要与乙肝抗原抗体复合物在这些组织中沉着有关。

　　4.慢性化机制 HBV不能从人体内清除就形成HBV感染慢性化。慢性化可表现为HBV慢性携带者，亦可表现为慢性肝炎。对HBV呈完全免疫耐受则表现为慢性携带者，对HBV免疫功能低下，即对HBV抗原有一定识别和清除能力，从而导致一定的肝细胞损害，但又不能完全消除病毒，则表现为慢性肝炎。对 HBV产生免疫耐受和免疫功能低下的原因可能有病毒和机体两方面因素。

　　(1)病毒因素：①HBV发生变异，产生免疫逃避株;②HBV DNA与肝细胞DNA发生整合，机体无法将其清除;③合并其他易致慢性化的病毒感染，如 HDV、HCV等。

　　(2)机体因素：

　　①免疫系统尚未成熟，胎儿免疫系统尚在发育阶段，此时如感染HBV, 胸腺内通过阴性选择，缺乏对HBV应答的T细胞，即可产生中枢性免疫耐受，这种耐受常很难消失。新生儿期免疫系统仍未完全成熟，此时感染HBV则可发生周围T细胞(离开胸腺的T细胞)耐受。以后随着年龄的增长，发生耐受的机会越来越少。至成人时免疫系统业已成熟，此时如无免疫缺损，感染HBV后多呈急性肝炎而自愈。

　　②免疫系统功能低下，可表现为T细胞功能低下,B细胞功能低下，抗原提呈细胞(如树突细胞)功能低下等。造成免疫功能低下的原因除了已知的能够影响免疫的一些因素(艾滋病、血液透析、应用免疫抑制剂等)之外，可能还有许多尚不了解。例如HBV对各种免疫细胞的感染是否会直接影响它们的功能?不少报道均证明HBV可以感染单核巨噬细胞，这就可能影响抗原提呈从而影响细胞和体液免疫，这种影响对强抗原的影响较小对弱抗原影响较大。在HBV感染中,HBcAg抗原性较强，故抗-HBc常阳性，HBsAg抗原性较弱，故常不能诱生抗-HBs。HBV感染T细胞也有许多报道。这也会直接影响T细胞对HBV的清除。免疫调节因子异常对细胞及体液免疫也会产生重要影响。不少作者均发现慢性乙肝时常有辅助性T细胞功能低下，抑制性T细胞功能增强，干扰素α、干扰素γ、IL-2 低下，TNF、IL-4、IL-6增加，玫瑰花结形成抑制因子、血清抑制因子增加等。这些调节因子变化的原因尚不很清楚，有些可能是HBV感染的后果，有些可能是肝脏损伤的后果。但反过来又会影响机体对HBV的免疫反应。这是一个非常复杂的免疫网络系统，需要更系统、更深入地进一步研究。

　　5.乙肝病毒被清除的机制 既往一直认为乙肝病毒的清除主要是通过细胞破坏机制，即CTL破坏了肝细胞，将细胞内的乙肝病毒释放出来，再被清除。但近年来发现在急性肝炎时，肝细胞内乙肝病毒的清除主要是通过非细胞破坏性机制，即90%以上的细胞内病毒，包括HBV共价闭合环状DNA(cDNA)，都是在肝细胞破坏前(血清转氨酶升高及肝细胞出现病变以前)就已经被清除了，这种清除主要是通过细胞因子TNF-α和IFN-γ来实现的，因为转基因小鼠证明如果应用抗这些细胞因子的抗体就可以阻断这种清除作用。转基因小鼠还证明，因免疫耐受而发生的慢性HBV感染也可以通过非细胞破坏性机制清除肝细胞内的乙肝病毒。

　　6.急性肝炎的病理 见甲型肝炎。

　　7.淤胆型肝炎的病理 见戊型肝炎。

　　8.慢性肝炎的病理 1968年以来，国内外一直将慢性肝炎区分为慢性迁延性肝炎(CPH)和慢性活动性肝炎(CAH)。近年来发现，这种诊断方法易于使人误以为CPH和CAH是两种不同的疾病状态，甚至是两种不同的疾病。事实上两者并无本质不同，仅为轻重差别且可互相转换。为了避免误解，国外一些专家建议废除 CPH和CAH名称，而根据肝脏的炎症程度和纤维化程度分别记分。国内学者同意这种意见，根据这种意见1995年及2000年两次全国学术会议上制定了新的病理分型标准。其原则是：根据肝脏病变严重程度分为轻、中、重三度。再根据炎症程度分为0～4级(G)，根据纤维化程度分为0～4期(S)。如轻度慢性肝炎，Gl、S2;重度慢性肝炎，G4、S3。

　　分度标准：

　　(1)轻度慢性肝炎相当于原CPH 及轻型CAH：①肝细胞变性，点、灶状坏死，嗜酸小体;②汇管区有(无)炎性细胞浸润、扩大，可见轻度碎屑坏死;③小叶结构完整。

　　(2)中度慢性肝炎相当于原中型CAH：①汇管区炎症明显，伴中度碎屑坏死; ②小叶内炎症重，伴桥接坏死;③纤维间隔形成，小叶结构大部分保存。

　　(3)重度慢性肝炎相当于原重型CAH：①汇管区炎症重或伴重度碎屑样坏死;②桥接坏死范围广泛，累及多数小叶;③多数纤维间隔致小叶结构紊乱，或形成早期肝硬化。

　　分级分期标准见表1。

　　9.重型肝炎的病理

　　(1)急性重型肝炎：根据病变可分为以下两型。

　　①急性水肿型：表现为严重的弥漫性肝细胞肿胀，肝细胞互相挤压成多边形。小叶结构变形。其中有散在的多少及大小不等的坏死灶。

　　②急性坏死型：以广泛肝细胞坏死为特征。全小叶或多小叶坏死。肝窦极度扩张，伴有广泛出血。汇管区淋巴细胞和组织细胞浸润轻重不一，网状支架不塌陷。

　　(2)亚急性重型肝炎：肝组织呈新旧不一的亚大块坏死(坏死面积