介绍
先天性睾丸发育不全又称曲细精管发育不全或原发小睾丸症或Klinefelter综合征，是男性不育中最常见的染色体异常。1942年由Klinefelter等描述，其特点是睾丸小、无精子及尿中促性腺激素增高等。1959年Jacobs等发现该病患者性染色体为47，XXY，即比正常男性多了1条X染色体，因此该病称为47，XXY综合征。其根本缺陷是男性多一X染色体，常见的核型是47，XXY或46，XY/47，XXY。
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症状
本病的发病率相当高，但许多患者除不育外无任何症状或不适，因而不会就诊，难以发现。患者表型男性，体格较瘦长，身材较高，指间距大于身高。乳房往往增大，乳房女性化约占40%。在47，XYY及48，XXYY核型，具有2个Y染色体患者高体型表现更为明显。青春期发育常延缓，由于无精子，一般不能生育(偶有例外)。
体格检查发现男性第二性征不明显，无胡须，无喉结，皮肤白皙，睾丸小，阴茎亦小，可有隐睾或尿道下裂，阴毛发育差。
患者可有性格孤僻、腼腆、不活跃、胆小，缺乏男孩性格。在标准47，XXY核型中，约有25%显示中等度智能发育落后，表现为语言和学习障碍。此征在青春期前缺乏明显症状，不易认识。若对智能落后或行为异常的儿童做常规的染色体核型分析，可进行早期诊断。
先天性睾丸发育不全在儿童期可因隐睾或者小睾丸来诊，但多数因症状不严重，缺乏特征性或体格检查疏忽不易被重视。一般在青春发育期，由于睾丸不发育，男性化不全，部分患者有女性乳腺发育或不育而来诊。
根据临床特征怀疑为先天性睾丸发育不全的患者可先予生化检查。若血清FSH、LH增高，睾酮水平较正常为低，可对患者作外周血淋巴细胞染色体核型分析。确定X染色体数目，是诊断先天性睾丸发育不全的主要依据。FISH技术是快速诊断方法。
病因
(一)发病原因
本病征系性染色体异常，多数患者多了一个X染色体，故最常见的外周血白细胞染色体核型是47，XXY，或为嵌合体47，XXY/46，XX或47，XXY/48，XXXY，甚至有更多的X染色体，如49，XXXXY。口腔黏膜X小体检查阳性者在XXY核型中占93%。
本病征的各种核型是由于细胞成熟分裂或受精卵在卵裂中发生的性染色体或性染色单体不分离的结果，从染色体基因标记研究示卵子细胞不分离多于精子的2倍。上述性染色体畸形，以高龄妇女妊娠中机会为多，可因卵细胞的衰老、着丝点纵裂动力减弱或纺锤丝迷向的缘故。有迹象示本病征中X染色体数目愈多睾丸曲细精管玻璃样变性、间质增生纤维化愈严重，智力发育亦愈受累，其机制不明。曾有学者推论X染色体的基因对睾丸发育有不利影响，因此本病征主要病理特点为曲精细管发育不全、小睾丸，不能产生精子或精子极稀少，故不生育。间质细胞呈腺瘤样丛集，其细胞内所含脂类物质及分泌颗粒减少，有些病例有脑电图检查异常，提示有轻微器质性脑功能损害，此系原发抑或继发于内分泌功能紊乱尚无定论。
(二)发病机制
先天性睾丸发育不全是一种先天性睾丸生精发育不全或不发育的疾病，患者常因不育或体检外生殖器不发育而就诊，然后经染色体检查确诊。
该病不同类型的共同特征是性染色体比正常的XY多1个或1个以上的X染色体。多余的X染色体对睾丸及体征均有不良影响，尤其对体征影响更甚。X染色体越多，睾丸发育不良程度越明显，症状越严重，智能发育越差，其他畸形也往往愈多。由于Y染色体有睾丸决定基因(TDF)，该病患者均有Y染色体，因此患者表型为男性，但超过正常的X染色体导致不同程度的女性化。
先天性睾丸发育不全的染色体核型较多，1987年在国内王德芬等报道的62例中，47，XXY占71.0%，47，XXY/46，XY嵌合体占24.2%，48，XXXY及48，XXYY各约3.2%和1.6%。这些核型的形成是由于细胞成熟分裂，或受精卵在卵裂中发生的性染色体或性染色单体不分离的结果。染色体基因标记研究提示，卵子细胞的不分离多于精子的2倍。性染色体畸变，以高龄孕妇妊娠中机会为多，可因卵细胞的衰老，着丝点纵裂动力减弱或纺锤丝迷向的缘故，导致亲代在生殖细胞形成过程中发生了性染色体不分离。有分析表明，60%的患者是由于母体染色体不分离，40%是由于父体染色体不分离所致。成熟分裂过程中染色体不分离约有83%的可能发生在第1次减数分裂，17%的可能发生在第2次减数分裂。
由于X染色体的增多，致使睾丸未发育，阴茎短小，血浆睾酮降低，FSH、LH升高;雄性激素分泌不足，FSH升高可能是因为支持细胞损伤，分泌抑制素减少之故。睾酮水平偏低，说明该病患者睾丸间质细胞分泌睾酮功能降低，这就必然使LH代偿性升高。通过电镜观察，患者睾丸的间质细胞内有异常线粒体和内质网，这可能是干扰睾酮生物合成障碍的物质基础。
检查
1.细胞遗传学检测
(1)口腔黏膜X染色质检查：X染色质也称X小体(Barr体)。正常情况下X小体的数目等于X染色体数目减去1。正常男性由于仅有1条X染色体，故X小体检查呈阴性，而该病患者有2条或2条以上X染色体，故他们的口腔黏膜细胞中可检查到1个或1个以上X小体。该检查方法简单，涂片后镜检即有结果，可作为性染色体异常的初筛试验，无细胞培养条件的地方也可进行，但不能做正确的核型分析。
(2)染色体核型分析：
①外周血淋巴细胞染色体核型分析：正常男性体细胞中的性染色体为XY，该病性染色体标准型为XXY，为性染色体三体型。该病80%核型为标准型47，XXY或者标准型核型变型，例如48，XXXY;48，XXYY;49，XXXXY;49，XXXYY。15%为嵌合体型，嵌合体有47，XXY/46，XY;47，XXY/46，XX;47，XXY/46，XY/45，X;47，XXY/46，XY/46，XX等。
②羊水细胞染色体核型分析：为了防止先天性性染色体疾病患儿的出生，在妊娠中期第16～20周行羊膜腔穿刺，抽取羊水细胞，经培养后进行胎儿染色体核型分析，发现异常核型及时终止妊娠，可降低出生缺陷。
2.荧光原位杂交妊娠中期对胎儿染色体核型分析，无论是外周血淋巴细胞还是羊水细胞均需作细胞培养后才能进行核型分析，因此很费时间，而荧光原位杂交检测不需细胞培养，可直接对间期细胞进行杂交检测，缩短了诊断时间。用于产前诊断则该方法更显出其优势，可直接和绒毛细胞、羊水细胞杂交，1天即可得出结论，若有异常，即可终止妊娠，提早结束妊娠的时间。
3.生化检验及其他检验患者血清中睾酮降低，对下丘脑垂体反馈抑制减弱，垂体促性腺激素黄体生成激素(LH)、尿促性素(FSH)升高，血清睾酮水平较正常为低;促性腺激素释放激素(LHRH)兴奋试验显示FSH反应增高，LH反应正常;人绒毛膜促性腺激素(HCG)刺激试验睾酮呈低反应。
患者精液中无精子生成，睾丸活体组织病理检查见曲细精管变性，间质细胞增生。
腹部B超检查、心电图和X线胸片检查，了解有无其他畸形和异常。
鉴别
一般在发育期前难于作出诊断，不育或性功能障碍是患者就诊的主要原因，体型较高，双侧睾丸较小，两侧乳房肥大是典型病状，X小体阳性，染色体组型为47，XXY则可肯定诊断。
本病常需与低促性腺激素性性腺功能减退(hypogonadotropichypogonadism，HH)相鉴别，后者睾丸小而软，外生殖器及第二性征发育较差，男性乳房发育较少见，身材亦较高，上下肢均过长，血浆促性腺激素减低，血清T明显降低，曲细精管和Leydig细胞均有明显异常，染色体核型正常，根据这些不同的特点可与本病相鉴别。
并发症
1、雄激素缺乏：类无睾症体型，身材正常或偏高，下肢较长，阴茎正常或短小、性功能低下，约97%的患者为不育症，骨质疏松和肌肉力量降低。
2、高达13%的患者合并静脉曲张、血栓、慢性腿部溃疡，可能是由于雄激素缺乏导致的纤维蛋白溶解降低，而非血管解剖学改变。
3、学习、语言、智力方面障碍。
治疗
(一)治疗
长期补充男性激素以改善第二性征，但疗效并不理想。一般采用丙酸睾酮(丙酸睾丸酮)或甲睾酮(甲基睾丸酮)片舌下含服。较方便的是给以长效睾酮如庚酸睾酮或环戊丙酸睾酮。也可考虑同时给予绒毛膜促性腺激素。药物仅对男性化有一定帮助，但并不能改变女性型乳房，故对乳房肥大者，可将乳房内乳腺及脂肪组织切除之。
1、内科治疗：激素替代治疗对促进第二性征发育、提高性功能、改善骨质疏松、改善精神状态以及提高生活适应能力等方面均有重要意义,治疗结果不会诱发或加重男性乳腺发育。内科治疗虽无助患者生育,但长期乃至终生给予雄激素仍然是十分必要的。儿童期发现此病,应在青春期开始时给予雄激素,促使第二性征、心理、行为的发育。内科治疗药物主要为雄激素,亦可同时给予人绒毛膜促性腺激素。
2、外科治疗：尽量纠正女性体态,最大程度地恢复男性体态,不但能解除患者自己心理上的压力,改善精神状态,提高生活适应能力等,而且对降低乳腺癌发病率也有重要的临床意义。对有明显女性型乳腺患者争取行整形术,如切除术或脂肪抽吸术。对不愿手术或乳腺发育异常轻者,可行雄激素替代治疗加服雌激素受体拮抗剂(Tamoxifen)治疗。
3、心理治疗：包括教育计划的修改、语言写作训练及技能的培养。嘱其父母及学校加强患儿的语言写作、技能培养,注意患儿心理、行为的发育,有意的增加其社会融合性的培养。对有严重心理障碍的患者可辅以精神病学、行为学方面的治疗。
4、不育症的治疗：传统的治疗方法对不育症起不到任何作用,患者的精液或附睾中不能发现精子或呈少弱精子症。临床资料表明,部分患者通过显微手术或细针穿刺可获得睾丸内精子,通过ICSI获得妊娠。ICSI可得到父系血缘的染色体正常的胎儿,为克氏综合征所致的不育症提供了成功的治疗方法。
预防
先天性睾丸发育不全的染色体畸形，以高龄妇女妊娠中机会为多，可参照遗传病的有关预防措施：
1.禁止近亲结婚，避免高龄妊娠。
2.婚前检查以期发现不应结婚的遗传病或其他疾病。
3.携带者的检出通过群体普查、家系调查及系谱分析、实验室检查等手段确定是否为遗传病，并确定遗传方式等。
4.遗传咨询
(1)遗传咨询对象：
①确诊为遗传性疾病的患者及其亲属。
②连续发生原因不明疾病的家庭。
③先天性原发性智能低下，怀疑与遗传有关者。
④平衡易位染色体或致病基因的携带者。
⑤原因不明反复流产的妇女。
⑥性发育异常者。
⑦具有遗传性疾病家族史而拟结婚与生育者。
(2)遗传咨询的主要目标：
①对患者本人：
A.确定疾病的诊断、发病原因、遗传方式、治疗及预后，并进一步分析患者的致病基因或染色体异常是新突变引起的还是上代遗传的。
B.减轻患者身体和精神上的痛苦及不安心理。
C.对于未发病的患者给予及早注意，并给予必要的处理。
②对于双亲及亲属：
A.检出家族中携带者及隐性病例。
B.判断家庭某一成员的发病风险。
C.对有生育遗传病子女风险的夫妇，帮助他们科学地，并根据计划生育的规定，考虑生育计划。
(3)小儿疾病的遗传估计：
①对小儿所患疾病即要区别是宫内环境因素、分娩损伤及缺氧缺血致病还是遗传因素致病。因此要了解患儿双亲的有关病史(如服用药物、工作性质等等)、母亲的妊娠史、患儿出生史等以除外各种理化、生物因素对胚胎及胎儿的损害。
②询问家族史及分析家谱是遗传咨询的基本方法之一。
③根据临床表现，结合有关实验室检查，做出明确的诊断。如为染色体异常性疾病必须结合核型分析才可确定。
(4)明确各遗传病的遗传特点：对于指导生育具有重大意义。
5.产前诊断产前诊断或宫内诊断，是预防性优生学的一项重要措施。所用产前诊断技术有：①羊水细胞培养及有关生化检查(羊膜穿刺时间以妊娠16～20周为宜);②孕妇血及羊水甲胎蛋白测定;③超声波显像(妊娠4个月左右即可应用);④X线检查(妊娠5个月后)，对诊断胎儿骨骼畸形有利;⑤绒毛细胞的性染色质测定(受孕40～70天时)，预测胎儿性别，以帮助对X连锁遗传病的诊断;⑥应用基因连锁分析;⑦胎儿镜检查。
通过以上技术的应用，防止患有严重遗传病和先天性畸形胎儿的出生。
