介绍
原发性硬化性胆管炎是慢性胆汁淤积性疾病，其特征为肝内外胆管炎症和纤维化，进而导致多灶性胆管狭窄。大多数患者最终发展为肝硬化、门静脉高压和肝功能失代偿。目前尚无有效的治疗药物，肝移植为终末期原发性硬化性胆管炎惟一有效治疗手段。
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症状
原发性硬化性胆管炎多见于年轻男性，而且往往与炎性肠病，尤其是溃疡性结肠炎有关。其起病一般呈隐匿性，可有渐进性加重的乏力，瘙痒和黄疸。以右上腹疼痛和发热为表现的进行性胆管炎发作不常见。一些患者可有肝脾肿大或有肝硬化的表现。该病后期呈门脉高压，腹水，肝功能衰竭等肝硬化失代偿期表现。主要是梗阻性黄疸，呈进行性的缓慢过程。一般无上腹绞痛病史，仅有上腹不适和疼痛，伴有明显的皮肤瘙痒，有食欲减退、恶心和乏力等，少数病人可畏寒和发热。主要有以下症状：
1.乏力
在淤胆性肝病中的病因未明，尚无特别有效的治疗方法，包括UDCA。有人猜测其可能与抑郁相关。
2.瘙痒
胆汁酸结合树脂、考来烯胺对继发于胆汁淤积的瘙痒十分有效，且不良反应少，应被列为治疗的一线用药。阿片类拮抗剂能阻止淤胆时过多的内源性阿片类激动剂的作用，对淤胆相关性瘙痒有效。
3.骨质疏松
原发性硬化性胆管炎患者存在各种骨质疏松的危险因素，肝硬化、胆汁淤积以及皮质激素的使用等。
4.脂溶性维生素缺乏
脂溶性维生素缺乏在淤胆性肝病中备受关注，但其临床重要性仍存在争论。因此，医师应重视原发性硬化性胆管炎患者脂溶性维生素的缺乏，并予以适量补充。
病因
1.感染因素
原发性硬化性胆管炎病因至今未明，感染因素是较早观点之一。见于原发性硬化性胆管炎常伴发炎性肠病(IBD)，一般报道在70%左右，其中以溃疡性结肠炎(UC)最多见，克隆氏病较少，认为细菌及其毒素通过炎性病变肠壁经门静脉至胆管周围而发病。
2.肠毒素吸收因素
如上所述，原发性硬化性胆管炎和IBD密切相关，炎症性肠病作为潜在致病因素早已引起注意。推测炎症肠黏膜屏障通透性增高，细菌内毒素、毒性胆酸吸收增多，激活肝内Kupffer细胞使肿瘤坏死因子(TNF)产生增多，导致类似原发性硬化性胆管炎病理变化的胆管破坏和增生。在动物研究中，许多药物如抗生素、细菌细胞壁成分抗体及肿瘤坏死因子抑制剂可以阻断实验动物的原发性硬化性胆管炎病理变化。对于IBD发病率、发病时间、疾病的严重程度和原发性硬化性胆管炎在时间上不一致问题如：25%原发性硬化性胆管炎患者结肠正常，原发性硬化性胆管炎发生于结肠病之前，切除结肠后对原发性硬化性胆管炎病程并无影响等，新近有学者提出参与免疫反应的部分淋巴细胞有记忆功能，早期激活后静止下来，以后再遇刺激时启动疾病发生。上述观点虽可解释两者关系的部分矛盾现象，尚无直接证据证明IBD是原发性硬化性胆管炎直接病因，最合理解释是两种不同器官对共同病因的病理生理反应差异。
3.遗传因素
原发性硬化性胆管炎在家族成员集中发病现象与HLA密切相关的事实提示遗传因素在原发性硬化性胆管炎发病中的重要作用。与原发性硬化性胆管炎有关的HLA等位基因较多，它们在原发性硬化性胆管炎发生、发展中可能起着不同作用。HLA-B8见于60%-80%的原发性硬化性胆管炎患者，HLA-DRB1和DRw52a可能决定了原发性硬化性胆管炎的遗传易感性，而DR4的存在是病情迅速恶化的标志。有报道原发性硬化性胆管炎与TNF-α受体基因的多态性有关，TNF-α基因第308位上的碱基G取代A与原发性硬化性胆管炎易感性明显相关。基质金属蛋白酶(MMP-3)的多态性可能同时影响本病的易感性和疾病的发展。另有文献显示MICA-002碱基能明显降低发生原发性硬化性胆管炎的危险性而MICA-008能增加发生原发性硬化性胆管炎的危险性。以上众多的事实提示原发性硬化性胆管炎的发生和发展有其内在的遗传基础。
4.免疫因素
目前更看重免疫机制，在细胞免疫方面，发现肝门管区及胆管周围浸润的炎性细胞均以T淋巴细胞为主，门管区多数是具有免疫辅助诱导功能的T淋巴细胞亚型CD4，胆管周围主要聚集有抑制免疫和细胞毒性的另一亚型CD8细胞。正常人的胆管上皮皆由HLA-Ⅰ级抗原表达，研究发现原发性硬化性胆管炎患者的胆管上皮由HLA-Ⅱ级抗原—DR表达，但在部分原发性胆汁性肝硬变及各种原因所致的肝外胆管梗阻者，胆管上皮中也有相同异常发现，胆管上皮的HLA-DR颗粒与原发性硬化性胆管炎发病关系尚不清楚。体液免疫方面的证据多为非特异性：原发性硬化性胆管炎患者血中各种免疫球蛋白水平不同程度升高;抗细胞核因子及抗平滑肌抗体阳性;血液和胆汁中的免疫复合物水平增高及廓清受损;血中多发现抗中性粒细胞浆抗体有研究发现，一种仅表位于肝外胆管上皮和结肠上皮的肽类物质，在16例原发性硬化性胆管炎中约2/3的血清检测为阳性，而其他肝病及继发性肝外胆管狭窄者检测均为阴性，其病理生理作用还不清楚。
5.胆管缺血因素
胆管缺血可造成缺血性坏死，导致胆管纤维化和硬化，出现淤胆和原发性硬化性胆管炎的影像学和组织学变化，常出现于介入化疗、肝移植和胆囊切除术后。严格意义上讲胆管缺血所致硬化性胆管炎不属原发性硬化性胆管炎范畴。虽然各种致病因子都可能在原发性硬化性胆管炎发病机制中发挥作用，但不同阶段可能有一种或多种因素发挥主要作用。
检查
1.胆道造影检查
是PSC确定诊断和病变范围最具说服力的方法，包括ERCP，PTC，术中胆道造影和经T管逆行胆道造影等，其中以ERCP最具优点，不仅可理想显示肝内，外胆管形态变化，还可显示胰管病变等，检查时经ERCP用的导管进一步插至胆囊管以上方能得到肝内胆管的详细资料，为此常需应用球囊阻断技术加以协助，PTC仅半数成功率，多用于ERCP失败者，或已行胆道空肠吻合术后病例，术中胆道造影，经T管逆行胆道造影适于施行手术治疗术中或术后协助确诊，PSC胆道显影特征为：①病变部位胆管呈不规则的多发性狭窄，而胆管黏膜表面光滑;②狭窄病变呈局限性或弥漫性，也可呈节段性改变;③狭窄胆管近端轻度扩张;④病变累及肝内胆管时，可见肝内胆管分支减少，僵硬变细似枯树枝状或串珠状，半球状扩张，内径2～3mm，约80%病例肝内，外胆管同时受累，20%仅累及肝外胆管，胆总管(CBD)内径小于4mm，壁显著增厚，胆系无结石和肿瘤征象，胆囊受累时则胆囊壁厚，功能减退或消失，当胆道造影证明存在肝内或肝外胆管狭窄，且无证据证明非PSC时,PSC的诊断即可成立，故典型的放射学改变被确认是PSC诊断的金标准。
2.B型超声检查
由于内镜逆行胆道造影和经肝胆道造影是侵袭性检查手段，B型超声技术已成为对PSC进行诊断的一种非侵袭性替代方法，虽然超声本身不能确诊PSC，也不能排除PSC，但对筛选PSC可疑患者确定进一步的损伤性检查，以及鉴别诊断上可能有较大帮助，典型的B超声像学为：
①胆管管腔明显狭窄，多呈均匀一致，一般为4mm，在节段性或局限性PSC可见扩张胆管;
②胆管壁明显增厚，一般为4～5mm;
③肝内胆管回声增强;
④累及胆囊可见壁增厚，功能减弱;
⑤声像图无结石及肿瘤，学会识别PSC在超声波中的表现是非常重要的，对以上声像图的准确判断取决于超声波医师临床实践的经验。
3.磁共振胆道造影(MRC)
胆管树显像技术在诊断PSC中有帮助作用，数个肝叶内不与中心胆管相连的外周胆管的轻度扩张是PSC的MRI征象，但因MRC空间分辨力受限，难以像ERCP或PTC发现微小程度胆管狭窄和扩张，降低其在揭示胆管狭窄中的作用。
4.99mTc-DISIDA扫描
用99mTc标记的二异丙基氨甲酰亚胺乙酰乙酸行胆道闪烁造影是一种对PSC可疑患者的非侵袭性检查，静脉注射后，连续γ照像，因为肝实质廓清的延迟，借以确定主胆管不同分支的阻塞，显示肝内扩张胆管和肝内，外胆管狭窄部位及程度，分辨力低是其缺点。
5.CT可显示PSC患者肝内胆管的扩张和变形，若CT显示胆管树不规则分支或局灶性扩张，则提示PSC的可能。
6.肝脏组织学检查
大部分PSC患者肝脏活检中都可以看到组织学的异常，常见的组织学异常包括：外周胆管纤维化和炎症，水肿和纤维化，胆管和小导管(ductule)的局灶性增殖，局灶性胆管阻塞和缺失，铜沉积和胆汁淤积，典型的表现为外周胆管同心圆样纤维化，伴有或不伴有肝门部胆管的增生，但这些改变仅在楔形活检中可见，而细针穿刺时很少能见到。
鉴别
1.慢性活动性肝炎早先曾有将PSC诊断为慢性活动性肝炎的报道，主要原因是在这些患者的组织学检查中发现碎片状坏死，这一现象现被认为是PSC的一个特征，依靠胆道造影可以解决两者鉴别诊断的困难，此外，慢性活动性肝炎患者多有急性肝炎病程，常有肝炎接触史，或输血，注射污染等，发病年龄较轻，一般在发病2～3周后黄疸逐渐消退，血清ALT明显升高而GGT与ALP不增高或仅轻度增高等特点，可资鉴别。
2.继发性硬化性胆管炎该病多有胆管疾病反复发作史或胆管手术史，胆管的炎性狭窄多为环状，狭窄部位短，胆管黏膜上皮损伤明显，可有糜烂，溃疡和肉芽肿形成，常伴有结石，而PSC的胆管狭窄部较长，且病变主要在黏膜下层，呈纤维化改变，胆管黏膜完好无损，是两者主要区别点。
3.原发性胆管炎少数PSC病例发病前仅为肝内的或肝外的胆管，当仅有肝内胆管病变时，则应注意与原发性胆管炎相鉴别，原发性胆管炎是一种多发于年轻女性的疾病，组织学上表现为非化脓性胆管炎，血清中含有高滴度的抗体，在肝外胆管不发生病变，而PSC大多发生于男性，许多患者伴有溃疡性结肠炎，无血清标记出现或抗体滴度较低可资鉴别。
4.原发性胆管癌该病发病年龄通常在40～50岁，常有体重减轻或消瘦，手术探查及组织学检查可以确诊，对于节段性或弥漫性胆管狭窄的PSC病例，由于胆道的广泛狭窄及胆管树的广泛纤维化，将其与胆管癌区别开来较为困难，尤其是当肝内胆管未被侵及时，肝内胆管广泛性扩张更常见于胆管癌而不常见于PSC，但有肝外胆管狭窄者，一定要考虑胆管癌的可能，必要时可行细胞学或活检以排除胆管癌，值得注意的是因PSC具有恶变倾向性，无论在初诊或随访时，都应考虑到恶变的可能性，黄疸突然加重，胆道造影显示胆道或胆道节段性明显扩张，出现息肉样包块，且直径≥1.0cm，进行性狭窄或扩张等，则应考虑已发生胆管癌，此时采用血清肿瘤标记物(CEA，C19-9)和胆道细胞学检查，磁共振胆道造影和ECT等方法，对确定诊断可取令人振奋的结果。
5.原发性胆汁性肝硬化该病发病年龄以20～40岁多见，病程徐缓，黄疸有波动，伴肝脾大，血清抗线粒体抗体阳性，免疫球蛋白明显增高，诊断，鉴别诊断上较少困难。
6.自身免疫重叠综合征(AIH/PSC)该综合征具有自身免疫性肝炎(AIH)和PSC症状，同时符合二者的诊断标准，即高球蛋白血症，抗核或抗平滑肌抗体阳性，肝活检证明有胆道改变，并具有肝门区域坏死-炎症活动的自身免疫性肝炎患者，应考虑并发PSC(AIH/PSC重叠综合征)的可能，这时需行胆道造影以确诊或排除自身免疫重叠综合征。
应当注意，在患有溃疡性结肠炎并有持续肝功不良的患者中，确有自身免疫性活动性肝炎存在，但不如PSC常见。
并发症
1.菌血症可反复发生，可能继发于慢性胆道感染或血行细菌播散，PSC患者并发菌血症的频率及严重性难以估计，可能导致肝脓肿或其他器官(如心瓣膜)的感染。
2.胆石症约1/3的PSC患者在疾病过程的某阶段有胆囊切除术史，其中约20%是无症状的胆囊结石，而对PSC患者超声检查结果显示25%有胆囊结石，由于大多数PSC患者为年轻男性，因此这表明PSC中胆石症发生率增加，胆管结石亦可伴发于PSC，但由于胆管炎可能发生于无胆管结石的PSC患者，故诊断较为困难，对于疑似者应行直接胆管造影以证实之，一些复发性胆管炎是因胆管结石引起，通过治疗清除胆管结石可消除发作从而减缓PSC病情进展。
3.胆管癌PSC的尸解报告显示50%在PSC病理基础上发生胆管癌变，PSC伴胆管癌者通常伴有肝硬化，门脉高压及长病程的溃疡性结肠炎(UC)，通常年龄较大且有胆管造影进展性改变，如胆管囊性扩张，提示胆管癌发生于PSC，若PSC患者胆红素短时间内由85.5μmol/L(5mg/dl)升至171μmol/L(10mg/dl)则应考虑恶变，但需经活检或手术予以确诊，但是最近Mayo中心对60例PSC行肝移植，切除肝内仅一例有肝总管及左右肝管的上皮乳头样发育不良(认为这种病变可能为无浸润的乳头发育不良)，未见胆管发育不良及胆管癌，故PSC的胆管癌发生率可能并不高，一般认为其发病率为10%～15%。
治疗
目前尚无治疗原发性硬化性胆管炎的有效药物。治疗的主要目标为原发性硬化性胆管炎的相关并发症，包括：脂溶性维生素缺乏、骨质疏松、大胆管狭窄、胆管癌。肝移植是终末期原发性硬化性胆管炎惟一有效的治疗手段。
1.药物治疗
(1)熊去氧胆酸;
(2)免疫抑制剂及其他药物美国肝病学会及欧洲肝病学会均不推荐糖皮质激素和其他免疫抑制剂用于原发性硬化性胆管炎患者，除非合并有重叠综合征。
2.内镜治疗
当胆管存在显著狭窄导致胆管炎、黄疸、瘙痒、右上腹痛或生化指标恶化时，需考虑行内镜治疗。内镜治疗的常用的方法有括约肌切开、导管或球囊扩张、支架置入等。EASL和AASLD均推荐首选胆管扩张治疗，但是目前缺乏临床随机对照研究评估内镜治疗的疗效，因此最佳的治疗策略尚存在争议。EASL建议有主要胆管狭窄伴有明显胆汁淤积者，需行胆管扩张治疗(II-2/B1);只有对于经扩张治疗和胆汁引流效果欠佳的患者才考虑行胆管支架置入术(III/C2)。AASLD建议对胆管显著狭窄的原发性硬化性胆管炎患者，建议以内镜扩张为初始治疗，可同时放置或不放置支架。需要强调的是良性的胆管狭窄与早期胆管癌很难鉴别，因此在内镜治疗显著狭窄之前应进行细胞学刷检和/或内镜活检，以除外同时合并恶性肿瘤。
3.手术治疗
经内镜和/或经皮治疗效果不佳的显著狭窄患者，如果无肝硬化，建议行手术治疗。外科手术常见的术式包括：胆道旁路术(胆肠吻合术)、切除肝外狭窄胆管、肝管空肠Roux-Y吻合术。尽管单纯的胆道旁路术仍在使用，但肝外胆管切除联合肝管空肠Roux-Y吻合术是更好的术式。对尚未进展至肝硬化的原发性硬化性胆管炎行肝外胆管切除联合肝管空肠Roux-Y吻合术，5年和10年的生存率分别为83%和60%。
4.肝移植
由于缺乏有效的药物，肝移植是终末期原发性硬化性胆管炎惟一有效的治疗手段。原发性硬化性胆管炎肝移植的适应证与其他肝病相似，主要为门脉高压并发症、慢性肝衰竭、生活质量减低。但是有些原发性硬化性胆管炎特异性的指征，包括难治性细菌性胆管炎、皮肤瘙痒、早期胆管癌。原发性硬化性胆管炎患者肝移植后5年生存率可达85%，但有20%～25%的患者在术后5～10年复发。对于肝移植术后患者，建议在诊断原发性硬化性胆管炎复发前，首先除外其他导致胆管狭窄的原因。
(1)有证据显示UDCA15～20mg/kg/d可改善肝脏血生化指标及反映疾病进展的替代指标，但尚未显示可以改善生存率。
(2)目前提示性但有限的证据表明，在原发性硬化性胆管炎患者UDCA可用于结肠直肠癌的化学预防。对于有结肠直肠癌的高危因素的患者应考虑应用UDCA，例如有直肠结肠癌很强的家族史、曾有直肠结肠肿瘤或长期广泛结肠炎的患者。
(3)除非有重叠综合征，糖皮质激素和其他免疫抑制剂并非治疗成人原发性硬化性胆管炎的适应证。
(4)有主要胆管狭窄伴有明显胆汁淤积者，需行胆管扩张治疗。只有对于经扩张治疗和胆汁引流效果欠佳的患者才考虑行胆管支架置入术。在这些病人推荐预防性使用抗生素。
(5)晚期原发性硬化性胆管炎患者推荐行肝移植，对于有胆管细胞异性增生证据者或反复发生的严重细菌性胆管炎者也可考虑肝移植。
预防
1.对于确诊PSC而无IBD的患者，应行全结肠镜及活检;有结肠炎的PSC患者从诊断PSC起，每年或者根据个人情况每1-2年行全结肠镜及活检。
2.腹部超声每年一次，以及时发现胆囊异常。
3.目前尚无可推荐用于胆管癌早期检测的生化标记物或影像学方法。如果有临床指征，可行ERCP下细胞刷和/或活检。
