确切的病因不明，2000年WH0将其归为来源未明肿瘤。由于血管网状细胞瘤常并发视网膜血管瘤胰腺囊肿、嗜铬细胞瘤等而这些病变均来源于中胚层，且具有家族倾向，因此认为它具有遗传因素。Oertelt等认为约有5%的病例有家族史，为常染色体显形遗传，男女具有相同的外显率。VHL病的基因位于染色体3p25-p26，邻近3p13-p14，后者在纯家族性肾细胞癌中包含染色体易位。