介绍
糖尿病肾脏病变是糖尿病患者的一个重要并发症，其中最特征性的乃是糖尿病肾小球硬化症，即所谓的糖尿病肾病(diabeticnephropathy，DN)，是糖尿病患者最重要的微血管慢性并发症之一。此外，糖尿病尚可导致肾动脉和肾小动脉硬化和使泌尿道感染及造影剂性肾病等发生的机会明显增加，以下重点介绍糖尿病肾病。
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症状
1.蛋白尿早期糖尿病肾病无临床蛋白尿，只有用放射免疫方法才能检测出微量蛋白尿。临床糖尿病肾病早期惟一的表现为蛋白尿，蛋白尿从间歇性逐渐发展为持续性。
2.水肿临床糖尿病肾病早期一般没有水肿，少数病人在血浆蛋白降低前，可有轻度水肿。若大量蛋白尿，血浆蛋白低下，水肿加重，多为疾病进展至晚期表现。
3.高血压在1型无肾病的糖尿病病人中高血压患病率较正常人并不增加，2型糖尿病病人伴高血压较多，但若出现蛋白尿时高血压比例也升高，在有肾病综合征时病人伴有高血压，此高血压大多为中度，少数为重度。
4.肾功能衰竭糖尿病肾病进展快慢有很大的差异。有的病人轻度蛋白尿可持续多年，但肾功能正常，有的病人尿蛋白很少，可快速发展出现肾病综合征，肾功能逐渐恶化，最终出现尿毒症。
5.贫血有明显氮质血症的病人，可有轻度的贫血。
6.其他脏器并发症表现心血管病变如心力衰竭、心肌梗死。神经病变如周围神经病变。累及自主神经时可出现神经源性膀胱。视网膜病变，糖尿病肾病严重时几乎100%合并视网膜病变，但有严重视网膜病变者不一定有明显的肾脏病变。当糖尿病肾病进展时，视网膜病变常加速恶化。
Mogensen曾根据1型糖尿病肾功能和结构病变的演进及临床表现将1型糖尿病肾病分为5期，这在一定程度上也适用于2型糖尿病肾病。
Ⅰ期：表现为肾小球滤过率增高和肾体积增大，新诊断的1型糖尿病人就已有这种改变，与此同时肾血流量和肾小球毛细血管灌注及内压均增高。这种糖尿病肾脏受累的初期改变与高血糖水平一致，是可逆的，经过胰岛素治疗可以恢复，但不一定能完全恢复正常。这一期没有病理组织学的损害。
Ⅱ期静息期：即正常白蛋白尿期。这期尿白蛋白排出率(UAE)正常(30µg/min的病人以后更易发展为临床糖尿病肾病。Ⅰ、Ⅱ期病人的血压多正常。
Ⅲ期隐形期：也叫早期糖尿病肾病期(incipientDN)。据对一组糖尿病人长随诊的结果，早期糖尿病肾病的发病率为16%，多发生于病程>5年的糖尿病人，并随病程而上升。主要表现为UAE持续高于20～200µg/min(相当于30～300mg/24h)，初期UAE20～70µg/min时GFR开始下降并接近正常(130ml/min)。高滤过和长期代谢控制不良可能是病人持续微量白蛋白尿的原因。这一期病人血压轻度升高，降低血压可部分减少尿微量白蛋白的排出。病人的GBM增厚和系膜基质增加更加明显，已有肾小球结节型和弥漫型病变以及小动脉玻璃样变，并已出现肾小球荒废。
Ⅳ期：临床糖尿病肾病或显性糖尿病肾病(overtDN)期。这期的特点一是大量白蛋白尿，UAE>200µg/min或持续性尿蛋白>0.5g，为非选择性蛋白尿。二是有血压增高。约3/4病人出现高血压。病人的GBM明显增厚，系膜基质增宽，荒废的肾小球增多(平均占36%)，残余肾小球代偿性肥大。弥漫型肾损害病人的尿蛋白与肾小球病理损害一致，严重者每天尿蛋白量>2.0g，往往同时伴有轻度镜下血尿和少量管型，而结节型病人尿蛋白量与其病理损害程度之间没有关系。临床糖尿病肾病的特点，不像其他肾脏疾病的蛋白尿，不因GFR的下降而减少。随着大量尿蛋白丢失可出现低蛋白血症和水肿，但典型的糖尿病肾病“三联征”——大量蛋白尿(>3.0g/24h)、水肿和高血压，只见于30%的糖尿病肾病患者。糖尿病肾病水肿多比较严重，对利尿药反应差，其原因除血浆蛋白低外，至少部分是由于糖尿病肾病的钠潴留比其他原因的肾病综合征严重。这是因为糖尿病肾病患者肾小管功能障碍出现较早，近曲小管对水、钠重吸收增加。此外胰岛素改变了组织中Na，K的转运，无论是1型病人注射的胰岛素或2型病人本身的高胰岛素血症，长期高胰岛素水平能直接增加远曲小管对钠的重吸收，使水肿加重，高钠饮食钠潴留更明显。这一期病人的GFR开始下降，但大多数病人血肌酐水平不高。
Ⅴ期：即终末期肾功能衰竭。由于肾小球基膜广泛增厚，肾小球毛细血管腔进行性狭窄和更多的肾小球荒废，肾脏滤过功能进行性下降，平均每月约下降1ml/min，导致氮质血症和肾功能衰竭，最后病人的GFR多0.5g/24h，即诊断为临床糖尿病肾病。但即使是大量蛋白尿对临床糖尿病肾病也不具特异性，因此临床诊断糖尿病肾病必须仔细排除其他引起尿蛋白的原因。和其他引起尿蛋白的原因相比，临床糖尿病肾病尿蛋白的排出，不因肾功能好或坏转而减少。另外糖尿病肾病通常没有严重的血尿，因此当有明显的血尿时，必须考虑除外其他肾脏疾病如肾乳头坏死、肾肿瘤或免疫复合物介导肾炎等。
另外糖尿病人的血和尿的β2-微球蛋白(简称β2-MG)也可有改变。β2-MG是100个氨基酸残基组成的低蛋白分子蛋白，存在于人的血液内，正常人体内β2-MG非常恒定，合成与降解平衡，能自由通过肾小球滤过，99.9%由近端肾小管重吸收和降解不再返回血循环，因此正常尿中极微，但当肾小球滤过和肾小管重吸收功能有改变时，可引起血和尿中β2-MG的改变。我们观察常规尿蛋白检查阴性的糖尿病病人，运动后30min和60min尿中β2-MG较非糖尿病对照组明显增加，随诊5年后28例中22例(78.6%)出现大量白蛋白尿，尿蛋白定性阳性。因此，在无白血病、淋巴瘤、胶原病等全身性疾病的病人，测血和尿中β2-MG改变也可作为糖尿病肾病的一项临床检查指标。
病因
(一)发病原因
DN的病因和发病机制目前尚不十分明确，一般认为可能为多因素所致，主要包括代谢紊乱、肾小球血流动力学改变和遗传易感性等，其中代谢紊乱可能为其先决条件。
(二)发病机制
1.代谢紊乱包括糖代谢紊乱和脂代谢紊乱，主要为高血糖。
(1)肾小球组织蛋白的非酶糖化：蛋白质的非酶糖化可改变GBM和系膜区基质蛋白的理化特性，促进GBM通透性增加、GBM增厚和系膜区基质增加。上述作用已在动物实验中应用氨基胍直接阻断组织蛋白的非酶糖化而证实。
(2)山梨醇旁路代谢的活化：可损害肾小球毛细血管内皮细胞和足突的功能和结构，破坏GBM结构的完整性，尿蛋白排泄增加。醛糖还原抑制剂对其有一定的防治作用。
(3)蛋白激酶C活性增加：高血糖可激活细胞内蛋白激酶C信息传导途径，导致一系列生化和病理生理改变，参与DN的发生和发展。应用其拮抗药或抑制剂可一定程度上防治DN的发生。高血糖的上述病理生理作用详见第十二章糖尿病慢性并发症的发生机制。
(4)高血糖可使肾小球系膜细胞表达和合成胶原蛋白(Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅳ型胶原蛋白)，层黏蛋白及纤维连接蛋白等增加，加之非酶糖化使上述蛋白的降解减慢，促进系膜区细胞外基质增加和扩张。
(5)细胞因子：体外试验、动物实验及一些临床病理分子生物学研究报道，高血糖可使肾实质细胞(主要包括系膜细胞和肾小管细胞等)表达和合成多种细胞因子如β-转化生长因子(TGF-β)、结缔组织生长因子(CTGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、肿瘤坏死因子(TNF)、内皮素(ET)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)及白介素-8(IL-8)、纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)等增加，因此在细胞因子水平阻断其病理作用，是今后值得研究的防治DN的重要途径之一。
①TGF-β：是一种活性多肽，已证实其在组织细胞表达和分泌增加与机体多种组织器官的纤维化有关。糖尿病时，体外和动物实验显示在高血糖和肾内血管紧张素Ⅱ(Ang-Ⅱ)浓度增高等多种因素刺激下，肾小球系膜细胞表达TGF-β1mRNA增强，TGF-β1合成分泌增加，来自DN患者的肾小球显示有相似的TGF-β1mRNA表达增加。肾组织TGF-β产生增加与系膜区细胞外基质堆积有关，并促进肾小球硬化。TGF-γ几乎刺激所有组织细胞对细胞外基质成分如Ⅰ～Ⅳ胶原蛋白、各种糖蛋白和纤维连接蛋白的表达;抑制蛋白酶的活性，延缓细胞外基质的降解，此外，其尚有抗炎和抗细胞分化的功能等。在糖尿病动物模型中，应用胰岛素使血糖获得良好控制和服用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或AT1拮抗药可降低肾小球升高的TGF-βmRNA的表达，降低肾组织TGF-β的水平，减少TGF-β诱导的细胞外基质蛋白的产生。进一步动物实验应用TGF-β抗血清和拮抗药亦显示可预防或减少肾小球多种基质蛋白的产生，减轻糖尿病肾病的发生。另外，通过将TGF-β基因转染给正常大鼠肾脏可升高肾小球TGF-β的产生和导致较快的肾小球硬化，而应用生物学技术敲除TGF-β基因可明显防治肾小球的纤维化。鉴于上述结果有人提出应用TGF-β拮抗药防治DN的观点，但尚待研究观察。
②CFGF：人类CTGF由Bradham首次于1991年在人体静脉内皮细胞的培养液中发现。它广泛表达于成人各种组织器官如心、脑、肺、肝、肾等，特别在肾脏有较高表达。CTGF蛋白为肝素结合型，含349个氨基酸，是一种富含半胱氨酸的内分泌型多肽，可由成纤维细胞、平滑肌细胞和内皮细胞合成分泌，它具有趋化细胞、促进细胞黏附、促进成纤维细胞增殖和生长、促进细胞外基质(如Ⅰ型胶原、纤维连接蛋白和整合素等)合成分泌等作用，与肾脏的肾小球硬化有十分密切的关系。CTGF是TGF-β的下游因子，介导TGF-β的作用，同时TGF-β尚能进一步刺激肾小管上皮细胞和肾小管间质细胞等合成和分泌CTGF增加，后者又可通过旁分泌和自分泌的形式发挥作用。在生理状态下，肾小球壁层和脏层上皮细胞、肾间质成纤维细胞、肾小管上皮细胞和管周毛细血管内皮细胞均可分泌少量的CTGF，但在一些病理状态下，特别是在伴有细胞增生和细胞外基质合成的肾小球系膜区和肾小管间质病变区，CTGF表达量明显增加。动物实验显示糖尿病大鼠或小鼠肾小球CTGFmRNA水平明显增高，高糖培养的肾小球系膜细胞CTGFmRNA表达明显增多;临床研究也发现糖尿病肾病患者，其肾小球和肾小管间质区CTGFmRNA表达显著增加。阻断TGF-β的作用可减轻或延缓肾小球硬化，但TGF-β作用的靶细胞较多，功能比较复杂，完全阻断其作用可能产生一些不良作用，而CTGF在生理状态表达水平较低，生物学效应较单一，可能仅介导TGF-β的促纤维化效应，因此，阻断CTGF的表达或抑制其活性可能是一种更特异、更有效的防治肾小球硬化的手段。
③PDGF：是一种多肽类生长因子，主要来源于血小板，现已知其他组织细胞如巨核细胞、内皮细胞和肾小球系膜细胞等亦合成和分泌PDGF，系膜细胞不仅能合成和分泌PDGF，同时拥有PDGF受体并通过自分泌机制促进其自身合成和分泌PDGF。它在许多刺激物，如高血糖、TGF-β、TNF、Ang-Ⅱ、ET、凝血酶、LDL、蛋白激酶C激动药等及其自身的刺激下表达增强。在糖尿病早期肾脏肥大和DN的发生机制中占据一定位置。PDGF是强有力的促有丝分裂原，是系膜细胞分裂增殖的启动信号，系膜细胞PDGF和PDGF受体的表达增强维持着系膜细胞的持续增生，结果表现为系膜细胞的持续增生和肾小球肥大，加之PDGF可趋化继发性巨噬细胞的参与，最终促进肾小球硬化。此外，将PDGF输入离体灌流的肾小球中可以引起血流速度减慢和阻力增加，导致肾小球毛细血管内压力显著升高;PDGF还可直接或间接通过释放其他生长因子而调节肾小球系膜细胞的代谢，近来研究发现PDGF可以刺激肾小球系膜细胞释放TGF-β，而TGF-β已被证实是一种调节肾小球多种系膜基质蛋白的重要细胞因子。
④IGF：又称生长介素(somatotropin)，包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ，循环中IGF主要由肝脏合成和分泌。研究证实肾脏组织中存在IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ受体，而且亦是IGF-Ⅰ的一个重要合成部位，甚至在培养的肾小球系膜细胞上亦存在IGF-Ⅰ受体，并可通过自分泌机制反馈刺激其自身合成和分泌IGF-Ⅰ，因此IGF-Ⅰ亦是一种自分泌因子。直接给大鼠输注IGF-Ⅰ可使肾血流量和肾小球滤过率迅速升高，并在停止输注后仍可持续大约100min。IGF-Ⅰ尚通过促进系膜细胞生长增殖和分泌基质，使肾脏体积和肾小球系膜区扩大;IGF-Ⅰ尚可使Ang-Ⅱ与系膜细胞上的受体亲和力增强，间接刺激系膜细胞增殖和分泌细胞外基质，说明IGF亦参与了DN的发生和发展。
⑤TNF：是一种与TGF-β有许多相似特性的一种多功能的生物活性因子。动物实验报道糖尿病大鼠肾小球合成和分泌TNF增加，而氨基胍类药物可使其产生减少，提示TNF产生增加可能与蛋白质非酶糖化终末产物形成增加有关。TNF对系膜细胞的影响是多方面的：可单独或与白介素-1协同增加系膜细胞前列腺素的合成，改变系膜细胞的结构和功能;促进系膜细胞增殖和合成分泌细胞外基质;同时对系膜细胞内活性氧代谢产物的形成亦具有促进作用，其中包括过氧化物阴离子和过氧化氢的形成，造成组织的损伤。
⑥ET：是由21个氨基酸组成的一种具有强烈缩血管和促进细胞生长增殖的活性多肽，1988年首先由猪的主动脉血管内皮细胞分离获得，称ET-1，随后发现此家族尚有ET-2和ET-3。内皮细胞是合成和分泌ET的组织细胞，近来研究发现，肾脏多种实质细胞(血管内皮细胞、系膜细胞、肾小管上皮细胞和肾小球旁细胞等)亦丰富地表达ET基因，合成和分泌ET，并拥有ET受体，尤其是ET-1，参与多种肾脏疾病的病理生理过程。糖尿病动物模型显示，糖尿病大鼠肾实质细胞表达ET-1mRNA随病程的延长而增加，明显高于非糖尿病对照组;临床研究亦发现糖尿病患者尿ET排泄随尿白蛋白的排泄增加而明显增加。应用胰岛素控制血糖或给予特异性ETa受体拮抗药或服用ACEI或AT1拮抗药阻断Ang-Ⅱ的作用可减轻糖尿病肾组织细胞增高的ET表达、合成和分泌，减少DN患者尿ET排泄。ET对肾脏具有多种病理生理作用：直接收缩肾血管，尤其是肾小球出球小动脉，升高肾小球内压;活化系膜细胞磷脂酶A2，促进血栓素X2的合成，亦致肾小球血管阻力增加;促进系膜细胞DNA合成和有丝分裂而产生生长增殖作用，并使其合成和分泌细胞外基质增加，促进肾小球上皮细胞合成蛋白多糖增加，致系膜区扩张和GBM增厚;促进系膜细胞合成和释放TNF和PDGF;刺激肾髓质细胞产生氧自由基和过氧化氢增加;促进肾小球脏层上皮细胞分泌纤维蛋白溶酶原活化因子和刺激血管内皮细胞合成和释放凝血酶，促进血小板聚集和微血栓形成。
⑦白介素(IL)：肾小球系膜细胞和上皮细胞均可合成和分泌IL-1，且系膜细胞表面拥有IL-1受体，亦可通过自分泌的形式作用于系膜细胞本身，产生一系列生化和生理功能反应。IL-1与其他细胞因子协同刺激系膜细胞分裂增殖和合成分泌基质蛋白;促进系膜细胞分泌中性蛋白酶和超氧阴离子产生增加，使基底膜降解和破坏;促进系膜细胞合成释放IL-1、IL-6和IL-8。IL-6是一种能够促进一系列细胞(包括肾小球系膜细胞)增殖分化，调节细胞免疫反应和血细胞生成的多功能细胞因子，体外培养显示其对系膜细胞生长增殖的诱导作用有赖于血清的存在，PDGF、IL-1、TNF、小牛血清和细菌的脂多糖可使系膜细胞IL-6的产生成倍增加，IL-6反过来亦刺激系膜细胞合成和分泌PDGF、IL-1、TNF、TGF-β及IL-8等细胞因子，促进肾小球硬化。IL-8：实验结果表明，系膜细胞在IL-1、TNF和细菌内毒素刺激下释放的中性粒细胞化学趋化因子就是IL-8，可能在介导肾小球局部炎症反应中起重要作用。
⑧PAI-1：是一种蛋白酶，是血液中纤溶酶原激活物最有效的生理性抑制剂，它通过与纤溶酶原激活剂结合以抑制其酶活性，从而抑制纤溶酶原转化为纤溶酶。纤溶酶在体内可降解多种基质蛋白如Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白、层黏素、蛋白多糖和纤维蛋白等，并可以激活基质金属蛋白酶和胶原蛋白降解酶。增加PAI-1含量可明显减少纤溶酶的产生;体外研究显示在培养的人肾小球系膜细胞中，利用单克隆抗体阻断PAI-l的活性后，基质产生明显减少;在试验诱导的肾病模型中，敲除PAI-1基因的小鼠肾间质纤维化明显减轻。由此可见，PAI-1可能是调节肾小球基质含量的重要因子。正常状态下，肾脏组织中无法检测到PAI-1，但在许多肾病的动物模型中，PAI-1表达增加。PAI-l的量受到血管紧张素Ⅱ和TGF-β的影响，血管紧张素Ⅱ非压力依赖性增加PAI-1mRNA及其蛋白的表达水平，TGF-β也能增加PAI-1的表达量。因此，通过多种途径阻断或消除TGF-β和PAI-1的作用，将可能阻断或明显延缓肾小球硬化的发生和发展。
2.高脂血症脂质代谢紊乱参与了肾小球硬化(包括DN)和肾小管的损伤，近年来对此已引起广泛重视。糖尿病患者常伴有脂质代谢紊乱，DN的出现进一步加重之，尤其糖尿病患者与非糖尿病患者相比常伴氧化和糖化修饰的LDL增高。高脂血症促进肾小球硬化的机制可能为：①脂质在肾小球和肾间质沉积，沉积的脂质可进一步被氧化和糖化，巨噬细胞向肾小球聚集，吞噬摄取已被修饰的LDL，转为泡沫细胞，促进肾小球硬化;②巨噬细胞和泡沫细胞释放的细胞因子如：PDGF、IGF-1、TGF-β和TNF等增加，进一步刺激系膜细胞增殖和分泌细胞外基质;释放各种化学趋化因子使巨噬细胞和单核细胞在系膜区聚集;巨噬细胞和泡沫细胞释放活性氧使沉积的LDL进一步氧化，介导肾小球和肾间质的损伤，氧化LDL尚通过作用于血管内皮细胞而使肾小球内压增高;③有学者认为高脂血症对内皮细胞有直接的毒性作用，同时亦刺激系膜细胞增殖。
3.肾小球血流动力学改变对DN的影响1982年Brenner和Hostetter等提出肾小球高滤过学说，他们认为：在各种基础疾病引致肾小球高滤过后，持续的肾小球高灌注、高滤过，其中尤其是肾小球跨壁毛细血管静水压升高，可损害肾小球，加速肾小球硬化和肾功能衰竭。近年来许多动物实验和临床研究提示肾小球血流动力学改变在DN的发生和发展中起着重要作用，甚至可能是DN的始动因素。多年来人们一直注意到1型糖尿病的早期存在肾小球高滤过，其肾小球滤过率(GFR)可较正常人增高15%～40%，最近对2型糖尿病进行了较多的研究，亦发现相似的现象，有报告新诊断的2型糖尿病伴血压正常、无蛋白尿者45%存在肾小球高滤过，滤过分数亦增加，提示肾小球毛细血管内压增加。Mogensen等提出糖尿病伴肾小球高滤过者较无高滤过者易发生蛋白尿和肾小球硬化，但尚有争议;Sampson等报道，6例仅有单侧肾脏(该肾代偿性高滤过和肾小球囊内高压)的1型糖尿病患者皆发生DN;临床还发现糖尿病伴单侧肾动脉狭窄的患者，未狭窄一侧肾脏发生典型的DN形态学改变，而狭窄侧肾脏(该肾GFR和肾小球内压明显低于对侧)则受到保护而未发生明显DN改变;动物实验亦显示相似的结果，早期糖尿病大鼠整个肾脏及单个肾单位的GFR较正常大鼠增加40%，肾脏人球血管阻力的降低可使肾小球毛细血管血流增加和促使全身血压易传递影响到肾小球毛细血管网，结果GFR和肾小球内压增加;有作者进一步研究单侧肾动脉钳夹对DN的影响，结果显示未用夹子血压正常的糖尿病大鼠双侧肾小球病变一致，而采用单侧肾动脉钳夹的糖尿病大鼠两侧肾脏病变明显不一致，未用肾动脉夹侧肾脏受全身血压的影响，其肾小球病变比较严重，而用动脉夹侧肾脏病变明显较轻;给糖尿病动物饲以高蛋白饮食，致GFR进一步升高，加速GBM增厚、系膜区扩张和蛋白尿增加。而应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或TA1受体拮抗药抑制肾内Ang-Ⅱ形成，相对扩张肾小球出球小动脉，明显降低肾小球内高压，可显著预防或延缓糖尿病动物蛋白尿排泄增加和肾小球硬化的发生和进展。
上述资料强烈提示肾小球血流动力学改变对DN的发生和发展有重要影响，现认为持续肾小球高灌注，尤其是持续肾小球内高压，可通过以下机制对肾小球产生损害作用：①持续肾小球高滤过和肾小球内高压，可损害肾小球毛细血管内皮细胞，滤过膜通透性增加，血浆大分子物质渗出系膜区增加，加之糖尿病时系膜细胞清除大分子物质能力降低，加重系膜区阻塞;另外，大分子物质在系膜区堆积过多可进一步刺激系膜细胞增殖，系膜基质产生，引致系膜区扩张，加速肾小球硬化;②持续肾小球内高压可刺激肾小球滤过膜上皮细胞胶原蛋白合成增加致GBM增厚;同时肾小球内高压可能传递至系膜细胞，亦刺激系膜细胞基质产生增加。在肾小球系膜的培养中，周期性过度伸展可使胶原蛋白、层黏蛋白、纤维连接蛋白、TGF-β及Ang-Ⅱ受体mRNA合成和表达增加。
4.糖尿病肾小球血流动力学改变的发生机制已知决定GFR的4个主要因素为：①肾小球血浆流量(RPF)影响平均超滤压，与GFR直接相关;②肾小球跨壁毛细血管静水压，在动物实验中可采用微穿刺技术直接测定，在人类目前尚不能直接测定，可利用滤过分数间接反映;③血浆胶体渗透压;④肾小球超滤系数，即毛细血管静水传导性与毛细血管滤过面积的乘积。糖尿病肾小球血流动力学改变的机制尚不十分明确，其肾小球高滤过和肾小球内高压主要可能由肾血管扩张(尤其是肾小球入球小动脉相对扩张)，致RPF增加和肾小球内压增高所致，另外，肾脏体积增大及肾小球肥大亦与肾小球高滤过部分有关。导致上述血流动力学改变的原因现认为主要可能与高血糖、蛋白质摄入过多和高血压或高血压遗传倾向等有关。
(1)高血糖和(或)胰岛素分泌减少：高血糖是糖尿病的特征性表现，在1型糖尿病和2型糖尿病患者中，通过治疗随着血糖的下降，GFR亦减低。在糖尿病大鼠中，应用胰岛素使血糖正常可逆转肾小球高滤过，减低肾小球毛细血管内静水压，而且在正常的大鼠中输入含有早期糖化产物的血液可使正常大鼠产生肾小球高滤过。糖尿病高血糖引致肾小球高滤过可能与以下因素有关：血浆心钠素水平的增高;糖尿病早期的内皮细胞衍生的松弛因子(NO)的活性或水平增高，可扩张肾血管;肾小球组织细胞Ang-Ⅱ和血栓素受体的位点减少;血管对儿茶酚胺和Ang-Ⅱ的反应低下;肾小球-肾小管反馈的迟钝等均可能参与肾小球血流动力学改变。微穿刺研究显示输注心钠素可使动物GFR升高，主要由于肾小球入球小动脉阻力相对降低，RPF及肾小球内压增高所致;在糖尿病大鼠中应用心钠素抗体或特异性心钠素受体拮抗药阻断心钠素的作用可使肾小球高滤过减轻。肾小球扩血管性前列腺素合成增加是另一种可能的机制，应用前列腺素合成酶抑制剂可使RPF、GFR和肾小球内压降低。与高血糖有关的山梨醇代谢旁路活化、肌醇代谢紊乱和蛋白激酶C活性增强亦与肾小球高滤过有关，应用醛糖还原抑制剂、补充肌醇和使用蛋白激酶C拮抗药可降低肾小球高滤过和延缓蛋白尿的发生。糖尿病患者常同时伴有生长激素和胰升糖素的增加，可能也参与肾小球高滤过的形成。
(2)蛋白质摄入过多：动物实验显示蛋白质摄入可升高GFR，高蛋白摄入可使糖尿病动物和糖尿病患者已升高的GFR进一步加剧，从而加速DN的发生。适当限制蛋白质摄入可减轻肾小球高滤过，防治或延缓DN的发生和发展，降低GFR的下降速度。有临床研究给健康人摄入高蛋白饮食或输注氨基酸，结果使其GFR上升30%～40%;限制蛋白质摄入可使1型糖尿病患者高滤过减轻，提示糖尿病患者早期肾脏高灌注部分可能与蛋白质摄入过多有关。有学者研究认为血浆氨基酸浓度生理性升高对糖尿病患者早期已增强的肾小球血流动力学反应是有害的，并建议接受常规治疗的糖尿病患者应避免高蛋白饮食。因高蛋白摄入后，肾血管扩张，尤其是入球小动脉相对扩张，致RPF和肾小球内压增高，GFR上升。这种扩血管作用可能由肾脏局部前列腺素合成增加介导或依赖于胰升糖素分泌增加及球-管平衡的改变所致。
(3)原发性高血压或其遗传倾向：正常情况下，肾小球入球小动脉随着血压的升高而相应的收缩，从而保持肾小球血流动力学相对稳定，而在糖尿病高血糖情况下，肾血管常存在自身调节功能障碍，高血压促使肾小球入球小动脉扩张，加重肾小球内高压，促进蛋白尿和肾小球硬化的发生。临床流行病学调查表明：与无高血压者相比，有高血压的糖尿病患者肾脏病变的发生率高且进展速度明显加快。一些研究认为原发性高血压或其遗传倾向与DN发生的易感性有关，并认为伴原发性高血压或其遗传倾向的糖尿病患者存在肾血管自身调节缺陷，发现红细胞膜上钠-锂反转移活性增高(原发性高血压遗传标志之一)的糖尿病患者呈现肾小球高滤过;进一步研究还发现红细胞膜上钠-锂反转移活性增高的糖尿病患者其肾血管对Ang-Ⅱ的缩血管反应有缺陷，结果入球小动脉扩张，RPF增加和肾小球内压增高而呈肾小球高滤过，对DN易感。
5.遗传易感性对DN的影响代谢紊乱在DN发生发展中的作用一直受到重视并被充分肯定，肾小球血流动力学改变对促进DN的发生和进展也具有很大作用，但上述改变不能解释如下现象：①临床上仅30%～40%的1型糖尿病患者最终发生：DN和肾功能衰竭，DN的发病高峰在糖尿病病程的15～20年间，嗣后DN发生的危险性明显下降;②DN的发生发展与糖尿病的病情控制缺乏完全的一致性，临床上有20%～25%的糖尿病患者不论血糖控制好坏，患病多年从不发生严重的糖尿病慢性并发症，而约5%的糖尿病患者在短期内，即使血糖控制良好，却发生严重的糖尿病慢性并发症;③DN的发生存在家族聚集性。最强有力的支持证据来自家族研究，最近有两个研究报告：在2个或2个以上兄弟姐妹有1型糖尿病的家族中发现，如果先证者(注：指一个家族中最先发现有某种遗传病的个体)有DN，其他兄弟姐妹发生糖尿病肾脏疾病(diabetickidneydisease，DKD)的可能性要明显高于先证者无DN的兄弟姐妹。因两个研究在查证时存在一些偏倚，故家族聚集程度的估计有很大不同，但两个研究均证实：先证者不伴DN的兄弟姐妹发生DKD的危险性低，分别为17%和22%，而先证者伴DN的兄弟姐妹发生DKD的危险性分别为83%和43%。最近Joslin糖尿病中心试图准确估计DKD的家族聚集性，查证了一大组糖尿病家族，结果以累积患病率表示，在发生糖尿病25年后，先证者伴DN的兄弟姐妹发生DKD的危险性为70%，而先证者无DKD的兄弟姐妹发生DKD的危险性仅20%。一些研究证实在2型糖尿病患者中亦存在DKD的家族聚集性，首先证实在美国Pima印第安人中存在该现象，在两代均有糖尿病的家族中，如果糖尿病父母均无蛋白尿，子代蛋白尿的发生率为14%，父母之一有蛋白尿，子代蛋白尿的发生率为23%，如父母均有蛋白尿，子代蛋白尿的发生率则达46%。随后，在白人和黑人中亦证实2型糖尿病存在DKD的家族聚集性。上述资料强烈提示遗传因素可能是部分决定一些糖尿病患者易于发生DN的一个重要危险因素。
(1)原发性高血压遗传倾向：临床研究发现DN患者常伴高血压，而未发生DN患者，尽管病程明显较长，血压仍保持正常或处于正常低值水平;双亲的原发性高血压与其后代1型糖尿病患者DKD发生的危险性有关，病例对照研究报告DN患者非糖尿病双亲血压明显高于不伴DN患者非糖尿病双亲血压。红细胞膜钠-锂反转移最大速率是原发性高血压的一个表现型，伴DN患者红细胞膜上钠-锂反转移活性明显高于无DN的糖尿病患者。有报告正常、微量和大量白蛋白尿的糖尿病患者红细胞膜钠-锂反转移活性增高的发生率分别为21.5%、42.8%和51.7%。白细胞膜钠-氢反转移活性增高是原发性高血压遗传易感性的另一标志，有报告糖尿病伴白蛋白尿者其白细胞膜上钠-氢反转移活性及细胞内pH值较不伴蛋白尿糖尿病患者及健康对照组明显为高，提示原发性高血压的遗传倾向与DN密切有关。有学者发现红细胞膜钠-锂反转移活性增高的糖尿病患者肾血管对Ang-Ⅱ的缩血管反应缺陷，肾小球入球小动脉相对扩张，因而系统性血压较易直接传递至肾小球微循环，致肾小球毛细血管静水压增高和RPF增加，肾小球高滤过，对DN易感。有学者提出红细胞膜钠-锂反转移活性和白细胞膜钠-氢反转移活性可被作为预测DN的标志，但尚有争议，有待进一步研究。另需注意的是原发性高血压遗传倾向增加DN的危险性主要在血糖控制不佳的情况下发挥作用，有大规模的临床研究观察到血糖持续高于11.1mmol/L或HbAlc达8.1%时，原发性高血压遗传倾向增加DN发生的危险性才明显增加。
(2)硫酸肝素蛋白多糖代谢：Deckelt等提出糖尿病患者蛋白尿及其相关并发症的发生和发展与硫酸肝素蛋白多糖(HSPG)代谢有关的酶(如N-脱乙酰化酶)的遗传多态现象有关。HSPG是肾小球基底膜、系膜及血管壁葡糖胺聚糖的主要成分，对肾小球滤过膜及血管壁阴电荷及其结构完整性的维持起重要作用并可强烈抑制系膜细胞的生长增殖。动物实验显示，糖尿病大鼠早期肾小球HSPG含量减少，给大鼠注射HSPG单克隆抗体能引起急性剂量依赖的选择性蛋白尿。内皮细胞、系膜细胞及心肌内膜细胞等均可合成HSPG，HSPG首先在高尔基体内硫酸化(正是硫酸基团赋予其重要的阴电荷)，而肝素的硫酸化必须在肝素去乙酰化之后进行(关键酶为N-脱乙酰化酶)后，才结合到浆膜、基底膜和血管外基质。那些易于发生蛋白尿的糖尿病患者体内N-脱乙酰化酶及其同工酶对血糖控制不良(HbAlc>8%)较敏感，酶活性受抑制从而致肾小球基底膜及系膜区HSPG含量明显减少，肾小球滤过膜电荷和结构屏障受损，导致蛋白尿和进行性肾小球系膜区扩张;相反，那些N-脱乙酰化酶及其同工酶在高血糖状态下活性不易受抑制的糖尿病患者则不易发生蛋白尿及其他相关并发症。
(3)醛糖还原酶活性个体差异：高血糖致山梨醇旁路代谢活化，促进糖尿病慢性并发症的发生，该通路中第一个关键酶为醛糖还原酶(AR)，其催化葡萄糖转化为山梨醇，然后再经山梨醇脱氢酶分解为果糖。然而糖尿病患者体内AR活性存在很大个体差异性，在相同高血糖情况下，那些伴AR高活性的糖尿病患者对糖尿病慢性并发症易感。Hamado等报告在相同血浆葡萄糖浓度的情况下，那些伴AR高活性的糖尿病患者与伴低活性糖尿病患者相比，组织细胞内有较多的山梨醇堆积，并发现那些短期内发生糖尿病微血管并发症的患者红细胞AR活性明显高于那些病程>25年却不伴明显糖尿病慢性并发症的患者，如果一个糖尿病患者的红细胞AR活性大于非糖尿病患者均值加两个标准差，此组糖尿病患者发生一个或几个严重并发症危险性较AR活性小于非糖尿病均值加两个标准差者几乎高5倍(4.76倍)，提示糖尿病患者个体间AR活性的不同可能与某些患者易于发生并发症部分有关。红细胞AR活性的测定可能对发现对产生糖尿病并发症高度危险性的糖尿病患者有预测作用，亦可能有助发现对AR抑制剂药物反应最好的糖尿病患者。基础研究证实AR基因位于染色体7q35区，并发现3种可能与糖尿病微血管并发症发生有关的AR基因突变或多态性，它们是第8内含子第95个核苷酸处A被C取代，产生一个新的限制性内切酶BamHI酶切位点;转录起始点上游2.1kb处的高度多态性微卫星DNA序列(AC)。二核苷酸重复序列;启动子区的C(-106)T多态性。另外，有作者假设山梨醇代谢通路中另一个酶——山梨醇脱氢酶个体差异可能亦与糖尿病慢性并发症的易感性有关，那些伴低活性山梨醇脱氢酶的患者处于发生糖尿病慢性并发症的高危状态，相反，在相同高血糖情况下，伴高山梨醇脱氢酶活性的患者则对糖尿病慢性并发症的发生具有保护性，最终上述理论尚有待更多研究予以证实。
(4)血管紧张素Ⅰ转化酶(ACE)：最近研究报告ACE基因多态性与DN发生有关。ACE催化十肽血管紧张素Ⅰ转化为强缩血管物质——八肽血管紧张素Ⅱ(Ang-Ⅱ)，并灭活有舒血管作用的缓激肽，ACE通过Ang-Ⅱ的形成和影响激肽代谢来调节系统性血压和肾脏血流动力学。个体内血浆ACE水平很稳定，但不同个体间相差可达5倍，环境因素和激素调节不能完全解释这种差异，血浆及细胞内ACE水平主要由先天决定，ACE基因多态性和血浆ACE水平密切相关，近来研究表明，ACE基因第16内含子插入/缺失(insertion/deletion，I/D)多态现象与ACE水平有关，插入纯合子(表现型Ⅱ)，血浆ACE水平较低，而缺失型纯合子(DD)血浆ACE水平较高。有研究发现在病程相同的情况下，DN患者与非DN患者相比，缺失型等位基因的频率显著增高，血浆ACE水平明显升高，并建议插入纯合子是DN危险性低的一个标志，但尚有不同意见。一般报告DD型ACE基因多态的糖尿病患者，其血浆ACE水平较高，从而催化产生较多的Ang-Ⅱ，尤其是肾内Ang-Ⅱ产生增加，由此产生病理作用：①增加肾脏近曲小管钠离子的回吸收，增加血容量;②使肾小球出球小动脉相对收缩，增加肾小球内压和肾小球滤过率;③促进肾小球系膜细胞生长增殖和合成分泌血管外基质;④刺激系膜细胞表达内皮素和PDGF等细胞因子而间接发挥作用。
6.一氧化氮合酶(NOS)基因NOS包括内皮型NOS(eNOS)、神经型NOS(nNOS)和诱生型NOS(iNOS)。eNOS产生的NO可扩张血管、调节血压、改变局部血流、抑制血小板聚集和抗平滑肌细胞增殖等;iNOS产生的NO在炎症和免疫反应中起细胞毒和细胞抑制作用;nNOS产生的NO以递质的形式参与神经信息传导和内分泌调节。NO参与糖尿病微血管并发症的发生，在糖尿病早期，由于iNOS生成过量的NO，通过细胞毒与细胞抑制作用参与并发症的损伤机制，如肾小球高滤过、局部血流加快、微血管通透性增加、肾小管和血管内皮损伤，而在糖尿病慢性并发症的晚期阶段，由于糖化终末产物(AGE)、自由基等的增加及eNOS活性的异常，使NO含量减少，eNOS生成的NO的扩血管、调节血压、抑制血小板聚集和抗平滑肌增殖的作用减弱。体内决定NO含量的主要因素为NOS，NOS基因的改变将影响NOS的表达和活性，NOS基因，尤其是eNOS基因的突变或多态性可能参与糖尿病血管并发症的发生和发展。人的eNOS基因定位于染色体7q35-36区域。有学者报告健康人群eNOS基因4a/b多态性与血浆NO水平相关，a等位基因型血浆NO水平明显低于b等位基因型。来自日本和美国的报道，1型糖尿病和2型糖尿病患者的eNOS基因4a/b多态性与糖尿病肾病的发生发展相关。一些研究还检查了其他基因与DKD的相关性，其中报告阳性结果的有胰岛素受体位点的多态现象、胰岛素基因和Ⅳ型胶原α1基因。这些发现尚需证实和进一步研究构成其相关性的分子机制。
总之，DN的确切发病机制尚不十分清楚，参见图1。代谢控制不佳对DN的发生是必需的，但又不是充分的因素。肾小球血流动力学改变对DN的发生起促进作用，良好的代谢控制可明显减少或防止DN的发生。遗传易感因素存在与否对决定部分患者DN的发生可能起重要作用，这就使我们在临床上有机会努力去寻找可能存在的遗传标志，以便早期发现那些将来可能发生DN或其相关并发症的高危患者并采取相应的强化干预措施以防止或延缓其发生和发展。
检查
1.激发试验在糖尿病肾病变早期，24h尿蛋白一般
鉴别
糖糖尿病肾病的发展应符合DN的自然病程，即病程中逐渐出现微量白蛋白尿、蛋白尿、肾功能减退等。此外，DN还有一些值得注意的特点，如血尿少见、虽进入肾衰竭期但尿蛋白量无明显减少、肾脏体积增大或缩小程度与肾功能状态不平行(应与肾淀粉样变学作鉴别)。对于糖尿病早期或糖尿病和肾脏病变同时发现时，诊断应结合糖尿病其他脏器系统如糖尿病眼底病变和外周神经病变等，有肾损害表现但可排除其他病因所致者才能诊为糖尿病肾病。必要时作肾穿刺活组织检查。
微量白蛋白尿是糖尿病肾病最早可检测的临床指标，但并不完全等同于糖尿病肾病。事实上，未经干预的具有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者中只有20%～40%进展到显性蛋白尿(肾病)进而发展到肾功能损害，这说明微量白蛋白远非特异，这一结论已得到了肾穿刺活检的支持。因此不能因白蛋白尿的存在而简单地诊断为DN，而不经肾穿刺要排除其非糖尿病性肾脏病变(NDRD)的把握也不大。
因此，在临床工作中，应重视NDRD的存在，对于血尿、糖尿病史短、糖尿病其他合并症特别是视网膜病变不显著、突发的肾病综合征等线索存在的疑诊病例应慎重，适当放宽进行肾活检的指征。并发症
临床糖尿病肾病多合并有糖尿病视网膜病变，出现糖尿病肾病综合征者，几乎都合并有糖尿病视网膜病变。因此，对没有视网膜病变而病程又短于10年的糖尿病肾病综合征病人，应考虑作肾活检，以除外其他原因的肾小球疾病。但应注意给糖尿病人作某些诊断检查如静脉肾盂造影和血管造影时，特别容易引起肾脏损害和急性肾功能衰竭，尤其是年龄较大(>50岁)、病程较长(>10年)和事先已有肾功能不全及其他糖尿病合并症者，应特别慎重，肾功能衰竭一般发生在造影剂或其他检查操作后的48～72h之内。
治疗
糖尿病性肾病中医治疗方法
早期
对肝肾气阴两虚型，治以滋补肝肾，益气活血。方用：生地、元参、山萸肉、太子参、葛根、麦冬、丹参、鬼箭羽、牛膝。
脾肾气阳两虚型，治以补益脾肾，益气活血。方用：黄芪、党参、猪苓、茯苓、丹参、木瓜、生地、葛根、淫羊藿、泽泻、泽兰、麦冬、当归。
心肾气阳两虚型，治以益气养心，通阳活血利水。方用：人参、麦冬、五味子、猪苓、茯苓、丹参、葶苈子、桂枝、泽泻、泽兰、桑白皮、车前子。
中期
大抵选用生地黄、山茱萸、何首乌、旱莲草、女贞子、麦门冬、黄芪等补之，以黄连、赤芍、丹参、川芎、山楂、木香、砂仁、厚朴、苍术等泻之。兼有肝郁气滞者加柴胡、枳壳、枳实、赤白芍；兼有肺胃燥热口渴明显者加生石膏、知母；兼下焦湿热尿频、尿急、尿热、尿痛者加土茯苓、石苇、生地榆。晚期晚期则用太子参、当归、白术、黄芪、党参、女贞［ＦＳ：ＰＡＧＥ］子、旱莲草、冬虫夏草、沙参、麦门冬、五味子等补之，降浊多选用熟大黄、玄明粉、附子、猪苓、川芎、丹参等。兼血虚症见面色苍白，口唇淡白无华者加生黄芪、当归、枸杞、熟地。
其中部分中药参照现代药理研究表明：黄芪可改善肾脏局部血流动力学异常，降低血糖，改善蛋白非酶化，减轻通透性蛋白尿。鬼箭羽能降低血糖，同时明显降低全血粘度，调节血脂代谢，改善血液流变学，减少导致肾小球硬化的病理产物的沉积，减轻肾小球病理损伤。大黄能改善糖尿病肾病糖脂代谢紊乱，影响肾内血流动力学，减轻肾脂质过氧化损伤，减少蛋白尿。
在用药方面，还值得一提的是：一方面应注意调节病人的免疫功能，中药主要是补益药物的应用，譬如：补气可用人参、黄芪、党参，四君子汤，补中益气汤。补养类有肉桂、鹿茸、冬虫夏草、补骨脂、菟丝子、淫羊藿、仙茅、肉苁蓉、八味地黄丸等。
另一方面，应注意避免使用有肾脏毒性作用的中药，如关木通、汉防己、斑蝥、雷公藤、蜈蚣、蜂毒、益母草等。
（一）治疗
１。内科治疗
（１）对糖尿病的治疗：高血糖是导致糖尿病肾病的主要因素，美国糖尿病控制与合并症试验研究（ＤＣＣＴ）和英国前瞻性糖尿病研究（ＵＫＰＤＳ）结果均表明严格控制高血糖能够降低糖尿病肾病的发生。因此，目前对糖尿病肾病早期的基本治疗，仍是积极地控制糖尿病，包括饮食治疗、应用口服药和胰岛素。
饮食治疗：临床和实验研究均观察到高蛋白饮食可增加肾小球的血流量和压力，加重高血糖所引起的肾血流动力学改变。低蛋白饮食可使增高的ＧＦＲ下降，延缓糖尿病患者肾功能损伤的速度。因此，目前主张在糖尿病肾病早期即应限制蛋白质摄入量０。８ｇ／（ｋｇ？ｄ），对已有大量尿蛋白、水肿和肾功能不全的病人，除限制钠的摄入外，对蛋白质摄入宜采取“少而精”即限量保质的原则，以每天每公斤体重０。６ｇ／（ｋｇ？ｄ）高生物价值的动物蛋白为主，必要时可适量给予氨基酸、血浆或全血，在胰岛素保证下，可适量增加碳水化合物的入量以保证有足够的热量，避免蛋白质和脂肪分解增加，脂肪宜选用植物油。
口服降糖药治疗：口服药宜选用格列喹酮（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ，ｇｌｕｒｅｎｏｒｍ），此药为第２代磺脲类口服降糖药，口服吸收快而完全，并且主要在肝脏代谢形成羟基化和甲基化的代谢产物９５％通过胆汁从粪便排出，只有不到５％由肾脏排出，因此，对肾脏的影响小而且日剂量范围大１５～２０ｍｇ，对糖尿病肾病早期和临床期均可选用。其次是格列吡嗪（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）也属第２代磺脲类口服降糖药，虽然其代谢产物部分由肾脏排出，但其代谢产物活性弱，故不易引起低血糖反应，比较安全。格列苯脲（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）以及格列齐特（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）的活性代谢产物均部分由肾脏排出，当肾功能不好排出延迟可引起顽固性低血糖反应，尤其是老年人应慎用。氯磺丙脲（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）因其半衰期长（３２ｈ），而且２０％～３０％以原形由肾脏排出，因此，对糖尿病肾病患者禁用。双胍类口服降糖药中的苯乙双胍（降糖灵），因其以原形由尿排出可引起乳酸酸中毒，故对已有蛋白尿的临床糖尿病肾病病人不宜选用。
胰岛素的应用：糖尿病控制不良时持续高血糖能使糖尿病肾脏病变发生和进展，因此，为了尽快控制好血糖，对单纯饮食和口服降糖药控制不好并已有肾功能不全的病人，应尽早使用胰岛素，对１型糖尿病病人需要采用胰岛素强化治疗，使血糖能稳定地控制在良好的水平（ＧＨｂＡ１ｃ＜７％）。但应注意当病人出现氮质血症时，要根据对血糖的监测及时减少和调整胰岛素剂量，因为这种情况下病人往往因食欲不好进食减少，另一方面因为胰岛素部分（３０％～４０％）在肾脏代谢，胰岛素由肾小球滤过后，被近端小管细胞摄取并在小管上皮细胞内降解，当肾功能不全尿毒症时，肾脏对胰岛素的降解明显减少，血循环中胰岛素半衰期延长，因而减少了胰岛素的需要量，因此肾功能不全的糖尿病肾病病人，应用胰岛素时应经常监测血糖，及时调整剂量以免发生低血糖。
（２）抗高血压治疗：高血压是加速糖尿病肾病进展的重要因素。糖尿病伴微量白蛋白尿者其高血压的发生率明显高于同年龄和性别组的正常人。研究发现收缩压＞１４０ｍｍＨｇ时１型和２型糖尿病每年肾功能下降速度分别为６％和１３。５％，而收缩压＜１４０ｍｍＨｇ时肾功能每年的下降速度１型和２型糖尿病均为１％；控制高血压能够减少糖尿病肾病患者尿蛋白水平，延缓肾功能损害的进程。因此，应力争将血压控制在１３０／８０ｍｍＨｇ以下。
高血压一般治疗：应包括限制钠的摄入，戒烟限酒，减轻体重和适当运动，特别是对于肥胖的２型糖尿病人，即使是轻度的减重也有利于血压控制。而大量饮酒可使血压上升和干扰糖尿病的控制。至于限钠对糖尿病高血压的好处甚至超过了给利尿药。
高血压药物治疗：糖尿病人降压药目前多主张首选血管紧张素转换酶抑制剂（ＡＣＥＩ）、钙离子拮抗药（ＣＣＢ）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗药。特别是对已有高血压的糖尿病肾病病人，ＡＣＥＩ不仅安全有效，目前证明，此类药降压同时还通过减低肾小球内动脉压而改善ＧＦＲ和减少ＵＡＥ，甚至对血压正常但已有持续性微量白蛋白尿的糖尿病人，也能改善肾功能和减少ＵＡＥ。此外还可能通过增加骨骼肌对胰岛素的敏感性而改善糖尿病的控制。目前常用的ＡＣＥＩ药物有卡托普利、福辛普利、贝那普利、培哚普利、西拉普利、依那普利等，ＡＣＥＩ的副作用包括低血压，特别是当血容量不足或肾血流量低时；可能引起高血钾；引起咳嗽是ＡＣＥＩ的特殊副作用，确切机制尚不明，可能是ＡＣＥＩ能抑制激肽降解，使激肽增加的结果。在使用ＡＣＥＩ的过程中应注意肾功能严重受损的患者ＡＣＥＩ应减量。
钙通道阻滞剂在糖尿病肾病的防治作用虽然没有ＡＣＥＩ明确，但也被推荐为治疗糖尿病高血压的一线药。在理论上和动物实验，钙通道阻滞剂抑制钙流通过细胞膜进入胰岛Ｂ细胞而影响胰岛素分泌，但在临床实际应用时，该药小剂量能降压而不影响胰岛素分泌和糖代谢，而且这类药没有对中枢神经系统和心血管系统的副作用，也不影响脂代谢。由于其扩张血管作用使肾血流量增加，减少钠潴留，也可能使糖尿病人肾血流动力学和尿蛋白排出得到改善。我们观察到有的糖尿病肾病高血压病人，在合用ＡＣＥＩ与钙通道阻滞剂后取得了明显的降压和减少尿蛋白的效果，因此，对大多数糖尿病肾病高血压病人，可首选ＡＣＥ抑制剂与钙通道阻滞剂合用。
新近推出的血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ＡＲＢ）如氯沙坦（也叫柯素亚）、缬沙坦、依贝沙坦等能直接拮抗血管紧张素Ⅱ的作用，而无咳嗽的副作用，已开始在临床上用于糖尿病高血压治疗。
其他降压药如β受体阻滞剂可能影响胰岛素分泌，因为胰岛素释放通过β２肾上腺素能受体，而可能影响糖代谢，故一般选择用于有心跳快的年轻糖尿病高血压病人，或是合并有冠心病心动过速的糖尿病高血压病人。但后者如有充血性心力衰竭时不宜用，因β受体阻滞剂本身对冠心病或心肌病的病人可诱发心力衰竭。至于α受体阻滞剂，如α１受体拮抗药哌唑嗪，对糖尿病高血压有效而不影响糖和脂肪代谢，可用于治疗糖尿病高血压，但要注意用哌唑嗪初剂时可先暂时停用其他降压药，并最好在睡前服，长期服用有引起钠潴留的问题，往往需加利尿剂。可乐定和甲基多巴对糖尿病高血压也有效，但它们同属于α受体兴奋剂，α２受体兴奋能抑制胰岛素分泌而影响糖代谢。
关于利尿剂，糖尿病高血压病人肾功能正常时，可以选用噻嗪类利尿剂，噻嗪类利尿剂通过增加钠的排出、减少血容量而抗高血压，但有引起低血钾、影响胰岛素分泌和糖代谢、和使低密度（ＬＤＬ）和极低密度（ＶＬＤＬ）脂蛋白增高等不良作用，噻嗪类利尿药的这些副作用存在量效关系，因此，强调用小剂量２５～５０ｍｇ／ｄ。对肾功能不全的病人则可选用襻利尿剂。
（３）其他药物治疗探索：如前所述，动物实验证明慢性高血糖状态下醛糖还原酶活性增高，使醛糖和肌醇增加，使胶原的非酶糖化增加，这些是使糖尿病肾病ＧＢＭ增厚的原因之一。醛糖还原酶抑制剂如Ｓｏｂｉｎｉｌ能使糖尿病鼠早期ＧＦＲ改变恢复正常。此外，糖尿病病人前列腺素合成也增加，并可能参与糖尿病肾病早期肾脏高灌注和肾小球高滤过，因此，前列腺素合成抑制剂可消除糖尿病肾病早期肾小球血流动力学改变。已有人在糖尿病鼠模型中试用血栓素合成抑制剂－ＵＫ３８４８５治疗，观察到ＵＡＥ下降，但作用不持久停药后又上升。目前，尚在实验研究中的药物还有氨基胍，它能抑制胶原糖化蛋白共价交联形成的作用，以及抑制非酶糖化终产物的形成将来也有可能用于糖尿病肾病的治疗。
总之，对初期糖尿病肾病和临床糖尿病肾病，目前有效的干预性治疗，首先是尽一切可能控制血糖接近正常（ＧＨｂＡ１ｃ＜７％）；第二是控制血压（＜１３０／８０ｍｍＨｇ＝，首选ＡＣＥＩ、ＡＲＢ；第三限制蛋白质入量不超过０。８ｇ／（ｋｇ？ｄ）。
２。透析治疗对终末期糖尿病肾病目前比较理想的治疗措施是同时进行胰、肾移植，但限于各种条件只有很少的病人能得到这种治疗，而多数终末期糖尿病肾病人，只能接受透析治疗以延长生命。糖尿病肾病透析治疗目前主要有２种方式，即长期血透和不卧床持续腹膜透析（ＣＡＰＤ）。
（１）长期血透：从２０世纪６０年代初期就已开始对晚期糖尿病肾病病人应用透析治疗，近年来接受血透者有所增加。如１９７２年还不到０。５％，１９８１年上升到７。３％，根据１９８８年美国统计因糖尿病肾病肾功能衰竭接受血透者约为新血透病人的２８％。但由于终末期糖尿病肾病除肾脏病变外，几乎同时都合并有其他器官的血管合并症，特别是由于全身性小动脉硬化，血管壁僵硬，血透的血管通道难以建立，动静脉瘘管在糖尿病人保留的时间明显短于非糖尿病人。因此，糖尿病肾病病人血透的存活率，尽管过去１０年有了改善，但仍低于非糖尿病人，据Ｍａｔｓｏｎ与Ｋｊｅｌｌｓｔｒａｎｄ对３６９例长期血透病人的随访分析，３年累积存活率为４５％，５年２５％，１０年为９％，年龄在６０岁以下的１型糖尿病肾病病人血透的存活率２０世纪８０年代较之６０年代有了明显的提高，１年存活率由６０％上升为８５％，３年存活率由３０％上升为６０％，５年存活率由１２％上升到４５％。但Ｊａｃｏｂｓ等报道欧洲１０９８例第１年存活率为６７％，第２年为４９％。１型糖尿病血透病人的死亡率几乎为非糖尿病人的２。５～３倍，死亡原因仍以心血管合并症为主占５１％，其次为中止透析占２４％，感染占１４％，其他如电解质紊乱（高钾或低钾）、高渗性昏迷等约占１１％。血透的预后与糖尿病类型有关，１型病人的存活时间明显短于２型病人，但２型病人有心血管合并症者存活时间短；病人年龄＞６０岁者预后差，６０岁以下则差别不大；至于是否合并有糖尿病视网膜病变对预后关系不大。
（２）不卧床连续腹膜透析（ＣＡＰＤ）：近年来，绝大多数终末期糖尿病肾病病人已由血透转向ＣＡＰＤ。这是因为即使患者合并高血压及心血管病，ＣＡＰＤ仍适用，它不增加心脏负荷及应激，却能较好地控制细胞外液容量和高血压。做ＣＡＰＤ还可通过腹腔注射胰岛素控制血糖，避免了皮下注射的痛苦。ＣＡＰＤ操作方便，不像血透那样需要复杂的机器，也避免了血透时肝素化可能引起的合并症。加上费用比血透节省，这些是ＣＡＰＤ目前得到临床广为应用的原因。但是部分病人因长期腹透大量葡萄糖吸收而致高血脂和肥胖，目前正在试用以甘油、氨基酸、木糖醇、明胶或多糖类代替葡萄糖加入透析液作为渗透溶质，但均因比较贵和有某些副作用而未能广泛采用。ＣＡＰＤ的存活率与血透相似，Ｋｈａｎｒａ等报道１型糖尿病肾病１年累积存活率为９２％，２年为７５％，２型组与此相似分别为９０％和７５％，５年的实际存活率为４４％，但是其存活期也比非糖尿病人短，主要是因为糖尿病人合并心血管者明显地多于非糖尿病人。近年，也有用循环式持续腹透（ＣＣＰＤ）者，这需要用一种自动循环机输送透析液，优点是可在家庭夜间进行，１次交换２Ｌ透析液持续２～３ｈ，第２天清晨再补充１次２Ｌ透析液保留腹腔１４～１５ｈ后放出，透析液用２。５％～４。５％葡萄糖以防止过多葡萄糖吸收，也可由透析管向腹腔注入胰岛素控制血糖。ＣＣＰＤ主要推荐用于因白天需工作而不能进行透析的病人。
关于开始透析时机的选择，宜稍早于非糖尿病人，合并症严重时应于血肌酐４４０？？ｍｏｌ／Ｌ左右时开始透析，无严重并发症也应于５２８？？ｍｏｌ／Ｌ开始透析。对老年及消瘦患者应以肌酐清除率为准，老年营养不良及肾病综合征时，肌酐清除率１５～２０ｍｌ／ｍｉｎ时接受透析可改善预后。如前所述以年龄在６０岁以下，没有明显的心血管合并症的２型糖尿病肾病病人，透析存活较久。
３。肾或胰－肾联合移植对终末期糖尿病肾病病人，肾移植是目前有效的治疗方法，在美国约占肾移植病人的２０％，欧洲稍低，约占１１％。从１９６９年开始对终末期糖尿病肾病病人行肾移植，最初的报道用尸体肾移植２～３年的存活率与非糖尿病人相似，１９７８年以前的２年存活率仅５４％，比单纯透析治疗的存活率７４％为低。近年来，糖尿病肾移植有了很大改进，特别是自采用环孢素（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）作为主要抑制剂以来，５年存活率尸体肾移植为７９％，活体肾移植为９１％，对比透析的５年存活率仅４３％。活体肾特别是亲属供肾者的存活率明显高于尸体肾移植。但总的来讲肾移植存活率糖尿病人约比非糖尿病人低１０％。单纯肾移植并不能防止糖尿病肾病再发生，也不能使其他的糖尿病合并症改善，如已有报道将非糖尿病人的肾移植给糖尿病人后，移植肾再度发生糖尿病肾病而导致尿毒症。另有１例非糖尿病肾在移植给非糖尿病受者后，由于预防排斥反应给予肾上腺皮质激素诱发类固醇性糖尿病，其移植肾也出现了糖尿病特征性的结节性肾小球硬化病变。因此，早自２０世纪６０年代末就开始了胰－肾双器官联合移植（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｐａｎｃｒｅａｓ－ｋｉｄｎｅｙｔｒａｎｓｐｌａｔａｔｉｏｎ，ＳＰＫ）。近２０年来，由于手术技术的改进、器官保存条件的改善以及强有力的免疫抑制剂应用于临床，肾移植病人移植物的存活率大大提高，肾、胰腺１年的存活率分别达到８８％和８１％。肾移植病人和移植物３年的存活率，单纯肾移植组分别为７１％和４７％，而胰－肾双移植组分别为７０％和５２％。据对３１例１型终末期糖尿病肾病胰－肾联合移植患者２３个月的随访结果，全部患者糖化血红蛋白和血肌酐水平均恢复正常，其他糖尿病合并症改善，病人的生活质量均优于单纯肾移植者。
糖尿病肾移植病人死亡的主要原因是心、脑血管合并症和感染，特别是在移植后的头６个月。糖尿病肾移植病人的泌尿系合并症包括输尿管坏死、膀胱漏尿和神经性膀胱等，远比非糖尿病人多见，据统计前者为１７％，后者仅２。４％。糖尿病尿毒症病人移植前的全身性疾病，特别是肾外血管合并症如心、脑血管病、视网膜病变、糖尿病足等，术前要尽可能地给予治疗，否则会影响移植后合并症的发生和死亡。尽管肾移植目前可能是糖尿病尿毒症病人的最佳选择，但由于供肾来源困难和经济上的原因，实际只有一小部分糖尿病尿毒症病人可以得到这种治疗。因此，对糖尿病肾病最根本的措施，还是尽可能地早期控制好糖尿病以防止糖尿病肾病的发生和发展。
（二）预后
糖尿病肾病预后不良，由于其肾脏病变为慢性进行性损害，临床症状出现较晚，一般出现尿蛋白时病程多在１０年以上。现已肯定在糖尿病肾病早期有“隐匿期”，肾小球已有病变，但无任何临床表现，惟一改变只是ＵＡＥ增加。临床糖尿病肾病一旦出现持续性蛋白尿，其肾功能将不可遏制地进行性下降，约２５％的病人在６年内，５０％的病人在１０年内，７５％的病人在１５年内发展为终末期肾功能衰竭，从出现尿蛋白到死于尿毒症平均间隔１０年，每天尿蛋白＞３。０ｇ者多在６年内死亡。糖尿病控制不佳、高血糖、高血压和饮食高蛋白均能加速糖尿病肾病病人肾功能的恶化。另外，近年来观察证实吸烟对糖尿病肾病也是一个危险因素，糖尿病吸烟者１９％有蛋白尿，不吸烟者仅８％有蛋白尿。约５％～１５％的糖尿病人发生尿毒症，但年龄在５０岁以下者为４０％～５０％，相对于年龄在２６～４５岁的死亡率最高，是年轻糖尿病人死亡的重要原因。但据美国糖尿病资料系统（ＵＳＲＤＳ）１９９０年的年度报告，糖尿病肾病１９８６～１９８８年在引起终末期肾病的原发病中占第１位，为３２。２％，年龄中位数为６０岁。糖尿病肾病的预后也与其他肾脏病理改变性质有关，弥漫型较结节型糖尿病肾病易进展至尿毒症。
预防
1.预防感染糖尿病性肾病患者，一般营养状况欠佳，免疫功能减退，在疾病过程中极易发生感染。因此，做好患者的基础护理和一般治疗措施至关重要。
(1)皮肤护理：糖尿病性肾病患者皮肤组织内含糖量增高，宜于细菌繁殖，再加上尿素霉沉积，对皮肤刺激，患者常有瘙痒不适，并影响睡眠，且抓破皮肤后，极易感染，故可应用温水擦洗。保持皮肤清洁，忌用肥皂和乙醇。勤换衣裤、被单。对卧床者要尽可能做到隔天用温水擦浴1次，出汗后及时擦洗更换内衣，排便后及时给予肛周及会阴部清洁，并注意不要擦破皮肤，每周洗头1次，皮肤干燥，涂护肤油加以保护。保持口腔清洁，防止牙龈及口腔黏膜发炎，早晚给患者用3%过氧化氢溶液擦洗口腔，早晚餐后必漱口，去除口臭，减少恶心，防止细菌和真菌生长。
(2)足部护理：糖尿病性肾病患者，通常伴有血管病变，可引起肢体缺血或血管阻塞，在感染或外伤的基础上易发生组织坏死。因此，每晚用温水(39～42℃)泡脚20min，然后用软毛巾轻轻擦干，防止任何微小损伤。趾甲不宜过短，以免损伤甲沟引起感染，遇趾甲干燥变脆时，可涂植物油或复方硼砂溶液浸泡。经常观察足背动脉搏动，皮肤色泽弹性。不要穿太紧的鞋，鞋的通透性要好。一旦出现足部病变应尽早治疗。
(3)水肿及褥疮的护理：糖尿病性肾病患者因长期低蛋白血症，易发生水肿，加之血管病变引起精神营养不良，易导致皮肤破损，甚至发生褥疮。因此，应对症处理，对水肿轻者，限制活动;重者，卧床休息，抬高下肢，做各种穿刺前皮肤要严格消毒。肌内注射、皮下注射应先推开水分后进针，使穿刺点不在各层组织的同一位置上，穿刺后用无菌棉球给予皮肤按压，至液体不外渗为止。预防褥疮，应经常更换体位，保持床位清洁、平整，经常按摩受压部位，对已出现褥疮的患者，按常规治疗，可用红外线照射局部，必要时给予换药。
2.控制血糖的护理糖尿病性肾病患者能正确选择非肾脏代谢药物格列喹酮和合理使用胰岛素对控制患者血糖，使血糖控制在7～8mmol/L。这对稳定病情非常重要，并可以防止高钾，避免由于高血糖引起患者口渴导致过多的液体摄入。糖尿病性肾病患者随着肾功能的下降，对胰岛素用量可适当增加，这可能与糖原异生增加、葡萄糖生成增多有关。因此，医务人员应根据患者的不同情况，如患者的血糖水平和胰岛素的敏感性等，正确合理地使用胰岛素。所以，在皮下注射胰岛素后，护士应严密观察胰岛素的效果和不良反应。夜间低血糖不易被发现，护士应加强巡视观察，以有利于及时发现、及时处理。若怀疑为低血糖时，立即抽血测血糖，最好备有便携式血糖仪以便患者使用。值得注意的是，该类患者GFR下降，绝大部分为少尿或无尿，在肯定患者糖尿病严重时，不能以尿糖检测结果为标准，而应以血糖检测为指标，同时，不能以尿糖结果作胰岛素用量调整的指标。在注射胰岛素半小时后，护士督促按时进食，防止出现低血糖。对出现低血糖的患者，应立即口服甜食或50%葡萄糖20ml左右，直到患者症状改善。为防止夜间低血糖，除睡前胰岛素剂量较小以外，提醒患者睡前加餐十分重要。
3.控制血压的护理高血压不是糖尿病性肾病的发病因素，但高血压可加速糖尿病性肾病的进展和恶化。抗高血压治疗在糖尿病性肾病早期能减少尿蛋白和延缓肾小球滤过率的下降，要求控制糖尿病的患者目标血压比非糖尿病性高血压患者低5～10mmHg，以减轻肾小球“三高”状态延缓病情发展。另外，需注意低血压反应，特别是体位性低血压发生，应采取同时测立卧位血压效果满意。在降压药如卡托普利类应用中，其特殊的不良反应是痉挛性咳嗽，需注意与心衰、肺部感染所致咳嗽鉴别，告知医师及时调整药量或改用药物治疗，一般每6h测量血压1次，并做好详细记录。
4.腹膜透析护理终末期糖尿病性肾病患者常有严重的肾脏外器官并发症，如心血管、脑血管、视网膜等病变，行腹膜透析既可保持内环境相对稳定，减轻心血管系统负荷，血压相对平稳，又能维持患者残余肾功能及不严格限制饮食、水。终末期糖尿病性肾病患者尤其是高血压或伴心脑血管疾病的老年人应首选腹膜透析。能提高终末期糖尿病性肾病患者的生存率和生活质量。因此，术前预防是腹膜透析成功的关键。
术前护理应包括：①了解患者病情及治疗情况，有无合并症及血糖控制情况;②确定导管出口处位置，操作尽可能有利于患者自我护理;③术后可能出现的并发症，如伤口难以愈合，发生腹透相关性腹膜炎、导管出口处感染、隧道炎等。
术后护理：与非终末期糖尿病性肾病患者相比，前者感染机会多，伤口难以愈合，所以，预防感染是关键措施。①置管后应暂缓使用，最好是2周后再进行透析，如病情危重，需立即透析，应做到每次灌入透析液量
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