介绍
常染色体隐性小脑性共济失调(autosomalrecessivecerebellarataxias)这类疾病中，较重要的有Friedreich共济失调、共济失调毛细血管扩张症等，本处重点讨论前者。Friedreich共济失调(Friedreichsataxia，FA)是常染色体隐性遗传病，临床特点是儿童起病，进行性共济失调、心肌病、下肢深感觉丧失、腱反射消失，以及锥体束征，常伴骨骼畸形。现已知本病累及多个系统，临床表现复杂多样。随着致病基因被克隆以及发现基因有GAA三核苷酸重复扩展，对本病的发病机制有了新的了解。
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症状
1.典型病例起病年龄2～16岁，平均11岁。绝大多数在20岁以前起病。首发症状为躯干和下肢共济失调，步态不稳，跑步困难，Romberg征阳性(两下肢并拢不能站稳)。以后累及上肢，表现为震颤、指鼻试验阳性，轮替运动不良等。少数病例以脊柱侧弯、肢体笨拙或心脏病为首发症状。早期不一定有构音障碍、锥体束征或深感觉减低或消失，数年后这些症状都相继出现。跟腱和膝腱反射消失，多数病人上肢腱反射也消失或减弱。双侧巴氏征阳性但肌张力不高。下肢振动觉和位置觉减弱或消失，触觉减退。痛、温觉正常。2/3以上病人有脊柱侧弯，严重者影响心肺功能。常见弓形足或内翻足见图1。晚期可见肢体远端肌肉萎缩和无力，下肢较上肢明显。晚期还可见视神经萎缩、白内障、眼球震颤。少数病人有感觉神经性耳聋、眩晕。病晚期智力发育迟缓，心理过程减慢和情绪不稳等均不少见。
心肌病常为进行性。心律不齐、心力衰竭可在共济失调症状以后出现，也可在以前出现。心电图异常在神经症状出现以前即可测知，可见T波倒置，ST段下降，QRS波幅低或心律失常。心脏扩大，有杂音，超声心动图显示肥厚性心肌病，晚期有心力衰竭。此外，糖尿病或糖耐量曲线异常约见于10%～20%的病人，一般在30～40岁时明显。
体感诱发电位不论病期或病情轻重，均为异常。肌电图可见肌束震颤。MRI可见脊髓萎缩，上颈段明显。PET在尚能行走的病人可见脑局部葡萄糖代谢率比正常为高，而在晚期已不能行走的病人则局部代谢率降低。
2.不典型的Friedreich共济失调常可见到，可能是由于不同的等位基因，也可能是其他疾病，确诊常需靠基因分析。
(1)迟发型Friedreich：30岁左右起病，进展较慢，症状较轻。
(2)腱反射保留的FA：15岁以前起病，膝、踝腱反射存在，早期心肌病，病死率高。
(3)伴有维生素E缺乏的FA：有典型FA的临床症状，维生素E缺乏。
(4)不伴心肌病、骨骼异常、肌萎缩的病例。
(5)MRI显示脊髓变性轻而小脑变性重的病例。
(6)共济失调伴眼球运动失用症：常染色体隐性遗传，进行性小脑性共济失调，腱反射消失，周围神经病，眼球运动失用症，脊柱侧弯，内翻足。1～15岁起病，寿命较长。
根据临床症状和家族史，可以做出初步诊断，但由于本病的表型差别很大，最准确的诊断要靠DNA检测。在DNA分析之前，可参考Harding(1981)的临床诊断标准以做出可能的诊断：
1.儿童起病。
2.隐性遗传。
3.进行性躯干和下肢共济失调。
4.下肢腱反射消失。
5.逐渐出现构音障碍、锥体束征、深感觉障碍、肢体无力。
6.心肌病。
7.10%伴发糖尿病，或糖耐量异常。
8.约2/3有脊柱侧弯、弓形足。
9.少数出现远端肌萎缩、视神经萎缩、白内障、眼震。
病因
(一)发病原因
本病是常染色体隐性遗传，少数为散发。致病基因(FRDA)定位于9q13。FRDA的突变形式，少数为点突变，而98%表现为GAA三核苷酸重复扩展。正常人GAA扩展的数目各民族不同，在7～22或5～10之间。FA病人的GAA扩展数目可达200～900，与正常人的重复数目无重叠。GAA重复次数与起病年龄呈负相关。起病3～20岁者，重复数为800～900;30岁左右起病者，重复数为201～734。伴发糖尿病或肥厚性心肌病者，重复次数较多。近来也报道有例外的情况：有些典型临床症状而无GAA扩展;而有些GAA扩展但无FA的典型临床症状(McCabe等，2000)。
(二)发病机制
基因突变导致基因产物，即线粒体蛋白frataxin的减少。脊髓和心肌是frataxin表达最高的组织;肝、骨骼肌和胰腺的表达中等。在基因突变时，基因表达水平最高的组织最先受累，因而脊髓变性和心肌病是FA最主要的表现。至于组织病变的基本原因还不完全清楚。有认为，frataxin直接影响线粒体的能量代谢和氧化磷酸化作用，也有认为frataxin对线粒体铁的转运有调节功能，认为本病的发生与细胞内铁的分布异常有关，线粒体内有铁沉积，从而诱导氧自由基产生而导致细胞损伤。也有人认为本病的发生与肌醇磷脂代谢异常有关，影响神经冲动的突触传导。
本病的病变广泛。最突出的病理见于脊髓。脊髓后柱、脊髓小脑束、锥体束、后根均可见髓鞘脱失和轴突变性。脊髓腰骶部受累最重。小脑皮质有变性。齿状核、下橄榄核、前庭核、脑桥核也有不同程度变性。有报道大脑皮质运动区有轻微神经元改变。心肌病是本病的特征之一，常是进行性的心肌肥厚、慢性间质性纤维变性和炎性浸润。
检查
1.脑脊液检查病儿脑脊液检查正常，偶有蛋白轻度增高和细胞数轻度增多。
2.血糖检查血糖、糖耐量检验不正常。
3.肌肉活检可见直径大的神经纤维脱髓鞘及轴索断裂，以及非特异性的神经性肌萎缩。
4.DNA检测由于98%的FRDA基因可测得GAA重复扩展，故可采用长PCR技术检测GAA反复数目即可做出基因诊断、携带者诊断和产前诊断。如果只在一个等位基因上有GAA重复扩展(杂合子)，则需进一步检查另一等位基因有无点突变。
1.心电图检查可见Q-T间期延长或T波倒置，心律不齐。
2.肌电图检查显示感觉神经传导速度减慢。感觉神经传导速度在下肢消失，在上肢减慢。肌电图可见失神经性异常。
3.CT、MRI检查头颅CT检查正常或轻度异常。MRI可见脊髓变细、萎缩，小脑和脑干萎缩。
4.诱发电位检查诱发电位有异常,视觉诱发电位可有潜伏期延长，波幅降低，提示有轴突变性，但临床可无视觉症状。听觉诱发电位自乳突电极记录可能降低或消失，认为与螺旋神经节变性有关，临床上不一定有听觉症状。体感诱发电位均为异常。
鉴别
本病需与小儿时期起病的其他遗传性慢性进行性共济失调作鉴别。
1.共济失调毛细血管扩张症有毛细血管扩张、免疫缺陷、无骨畸形、无感觉障碍。
2.无β-脂蛋白血症有棘红细胞增多、脂肪泻、血脂减低。
3.Refsum病有夜盲、视网膜色素变性、鱼鳞癣、血清植烷酸增高。
4.遗传性痉挛性截瘫膝腱反射亢进，可伴视神经萎缩、智力低下。
5.Marinesco-Sjorgren综合征有先天性白内障、智力低下。
并发症
可发生脊柱侧弯，弓形足或内翻足，肢体远端肌肉萎缩和无力，肢体笨拙，构音障碍，锥体束征或深感觉减低或消失，视神经萎缩，白内障，智力发育迟缓，心理过程减慢和情绪不稳等，可发生心律不齐，心力衰竭，发生糖尿病等。
1.构音障碍是指因与言语表达有关的神经-肌肉系统的器质性损害导致发音肌的肌力减弱或瘫痪、肌张力改变、协调不良等，引起字音不准、声韵不均、语流缓慢和节律紊乱等言语障碍。
2.锥体束征为上运动神经元损害出现的原始反射。当锥体束病损时，大脑失去了对脑干和脊髓的抑制作用而出现的异常反射。1岁半以内婴幼儿由于锥体束尚未发育完善，可以出现上述反射现象，不属于病理。成年病人若出现则为病理反射。
3.“深感觉”是指肌肉及关节位置觉、运动觉、震动觉。如果传导深感觉的神经纤维或大脑感觉中枢病损，出现肌肉及关节位置觉、运动觉、震动觉障碍，则为深感觉障碍。
4.视神经萎缩(opticatrophy)不是一种单独的疾病，它是视神经各种病变及其髓鞘或视网膜神经节细胞及其轴突等的损害，致使神经纤维丧失、神经胶质增生的最终结局，为病理学通用的名词。一般发生于视网膜至外侧膝状体之间的神经节细胞轴突变性。由于神经纤维的蜕变及萎缩，病人多有视功能的减退、视野的缩小。
5.凡是各种原因如老化，遗传、局部营养障碍、免疫与代谢异常，外伤、中毒、辐射等，都能引起晶状体代谢紊乱，导致晶状体蛋白质变性而发生混浊，称为白内障，此时光线被混浊晶状体阻扰无法投射在视网膜上，就不能看清物体。世界卫生组织从群体防盲，治盲角度出发，对晶状体发生变性和混浊，变为不透明，以至影响视力，而矫正视力在0.7或以下者，才归入白内障诊断范围。
6.糖尿病是由遗传和环境因素相互作用而引起的常见病，临床以高血糖为主要标志，常见症状有多饮、多尿，多食以及消瘦等，糖尿病可引起身体多系统的损害。引起胰岛素绝对或相对分泌不足以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，引起蛋白质，脂肪，水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，其中一高血糖为主要标志。
治疗
(一)治疗
本病无特殊治疗。可对症处理。手术治疗脊柱侧弯应慎重，如果侧弯超过40°仍能行走的病儿，可考虑手术，术前应监测心肺功能。心肌病严重者治疗心力衰减。有糖尿病者可试用胰岛素，但多无效。病之早期应尽量做平衡训练和锻炼肌力，做理疗。现有作者提出试用抗氧化剂、铁螯合剂、自由基清除剂等药物，尚无经验总结。
(二)预后
病情进展缓慢，在起病6～27年以后不能独立行走。起病越早，不能行走也越早。心肌病和糖尿病是预后不良的指征，是大多数病人的死亡原因。
预防
本病属于染色体疾病，导致染色体畸形改变的病因不明确，可能和环境因素、遗传因素、饮食因素以及孕期的情绪、营养等具有一定的相关性，故本病无法直接预防。早期发现、早期诊断、早期治疗对预防本病具有重要意义。孕期应做到定期检查，若孩子有发育异常倾向，应及时做染色体筛查，明确后应及时行人工流产，以避免疾病患儿出生。
相关疾病
心律失常 心肌病 共济失调 失用症 神经性耳聋 糖尿病 发育迟缓 脊柱侧弯 白内障 视神经萎缩 眼球震颤 癣 神经症 遗传性痉挛性截瘫 智力低下 视网膜色素变性
