介绍
女性的青春期发育并非生殖系统的独立事件，受全身健康状况的影响，如营养不良、过瘦、过胖。由于青春期发育的年龄在地区和民族之间存在一定差异，具体年龄界限难以确定。一般认为青春期与性发育的开始年龄落后于一般正常儿童平均年龄的2.5个标准差以上即应视为青春期发育延迟。
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症状
1.体质性(特发性)青春期延迟体质性青春期延迟是儿童青春期发育延迟的主要原因之一。此类患者常有阳性家族史，患者母亲多有月经初潮推迟或其父亲和同胞兄弟姐妹有青春期延迟(14～18岁)病史。认为其主要原因是GnRH脉冲发生器的激活延迟，造成在青春期年龄时，下丘脑没有产生足够强的GnRH释放脉冲，以致全身促性腺激素细胞不能有效地刺激产生LH和FSIH，GnRH水平与患者年龄相比呈现功能性缺乏，但和其生理性发育是一致的。肾上腺皮质功能初现和性腺功能初现往往落后，这一点与单一性促性腺激素缺乏症患者不同，后者肾上腺功能初现往往在正常年龄发生。
患者于13～16岁仍缺乏任何第二性征的发育，其特征为身材矮小、幼稚，从外观上估计其年龄较实际年龄要小，但患儿完全健康，智力正常。大约60%的儿童其家族成员(尤其是父、母)有类似晚熟病史。体质性青春期延迟患儿出生时，体重和身高一般是正常的，但在生后的最初几年内生长发育速度相对缓慢，并伴随骨龄成熟延迟，其身高常常相当于相应年龄儿童身高的第3个百分位点或低于此值。在整个儿童期身材矮小，波动在相应年龄的第3个百分位点上下，但其身高增长速度接近正常，大约为每年5cm在正常儿童出现生长发育骤长的年龄阶段，体质性青春期发育延迟儿童的生长发育仍缓慢，与其同伴间的差异逐步扩大。在第二性征发育延迟的同时其身高和骨龄成熟度均相应落后(1～3年)，但当达到一定年龄时则会自发地出现第二性征发育成熟和身长突增，同时身高和骨骼亦达到正常。本症患儿青春期的启动落后于实际年龄，但和骨龄往往一致，女孩骨龄11～13岁时就会出现青春期的LH分泌增加，初为睡眠相关的夜间LH脉冲分泌，以后白天亦出现LH分泌峰。骨龄超过18岁仍无青春期启动者，以后绝大部分患者不能出现青春期发育，但有例外。
体格检查可见身材矮小外，其他(包括外生殖器)均正常，营养状况良好，部分儿童可出现早期青春期发育的某些特征，如阴道黏膜改变，长出浅色毛发，有时甚至可表现出非常早期的青春期乳腺发育征象。内分泌功能检查及头颅X线、CT等检查均正常，促性腺激素水平和对GnRH的反应低于实际年龄而与其骨龄相适应，血浆GH对各种刺激试验的反应正常或降低，但摄入小剂量性激素后则恢复正常。
Baumann报道一种新型的矮小症，为单一性GH缺乏，继发于GHRH受体(GHRHR)基因的失活性突变。在印度次大陆3个无关联的家族中发现其GHRHR的细胞外端(E72X或E50X)存在同一无义突变。而在巴西东北部人群中发现另一突变，为基因内含子1接合点突变，其遗传方式为常染色体隐性遗传(基因位于第7号染色体短臂上)。该患者为单一性GH严重缺乏，出生后生长障碍，女性成人平均身高为114～130cm，身材匀称，小头畸形，骨龄及青春发育延迟，但生育正常。
2.低促性腺激素性性腺功能减退症低促性腺激素性性功能减退症(HH)，表现为青春期延迟、不孕、血清促性腺激素水平低下。HH大部分病例的分子机制尚不清楚，但已描述了某些下丘脑垂体基因的单个基因突变。Kallmann综合征是由于KAL基因(位于Xp22.3)突变;先天性肾上腺皮质发育不全合并HH是由于DAX1基因(为位于X染色体基因1的剂量敏感的性反转-先天性肾上腺皮质发育不全的关键区，dosage-sensitivesexreversal-adrenalhypoplasiacongenitalcriticalregionontheXchromosomegene1)突变所致，是一种极少见的X-连锁隐性遗传病。GnRH受体、leptin及leptin受体突变可引起常染色体隐性遗传性HH。此外，单一性FSH和LH缺乏为其相应的β亚基基因突变导致的HH表型。尽管已取得了很大的进展，但仍有大约90%的HH原因不明。本症的临床表现根据患者发病年龄早晚、激素缺乏程度以及是否合并其他垂体激素缺乏而不同。
(1)获得性促性腺激素缺乏：颅内许多疾病如鞍内或鞍外肿瘤、头颅外伤、感染等造成下丘脑、垂体损伤，性腺功能减退往往是腺垂体功能减退表现之一。颅咽管瘤为导致下丘脑、垂体功能障碍和性幼稚的最常见肿瘤。患者表现为头痛、视觉障碍、矮小、糖尿病和肢体乏力，常有眼底和视野异常，除性激素低下外，还有其他激素受累，如GH、TSH、ACTH或AVP等，有时PRL增高。儿童鞍内肿瘤很少见，泌乳素瘤是鞍内肿瘤中较多见的一种，由于其能引起内源性阿片肽活性增加，抑制GnRH的脉冲分泌，故可引起青春期发育受阻，但其通过溴隐亭等治疗，病情往往明显改善。此外，其他鞍区的异位松果体瘤，多为生殖细胞瘤，部分患者表现为青春期不启动，颅内压增高的症状伴其他垂体功能减退症状，易发生尿崩症。组织细胞增生症(Hand-Schüler-Christian综合征)可侵蚀下丘脑-垂体区域，表现有性功能减退，青春期不启动，常有尿崩症及其他垂体功能减退。本病可表现为单一性局部病变，也可累及多脏器，如骨、肺、肝等。少见的中枢神经肿瘤尚有下丘脑或视神经胶质瘤、星形细胞瘤和嫌色细胞瘤。创伤、炎症和特异性感染(如结核等)引起青春期延迟者很少见，表现为性腺功能减退者也往往合并其他垂体激素降低。蛛网膜囊肿患儿也可出现全垂体功能低下及尿崩症。对于合并身材矮小。手足细小及智力较差者要考虑到中枢神经系统病变致垂体多种促激素缺乏的可能。
颅内病变对下丘脑-垂体功能的影响取决于其所处的部位、有无继发性脑积水及是否接受过手术治疗或放射治疗。该病变既可引起下丘脑-垂体激素的缺乏，也可引起下丘脑-垂体-性腺轴激活而导致性早熟。
(2)先天性促性腺激素缺乏：
①Kallmann综合征：为单一性促性腺激素缺乏，儿童期身体发育不受影响，于青春期年龄不出现第二性征，表现为类宦官体型，四肢长，上部量/下部量
病因
(一)发病原因
引起女性青春期发育延迟(femaledelayedpuberty)的病因很多，包括体质性或家族性因素、下丘脑、垂体和性腺疾病、内分泌疾病、染色体异常、全身慢性或消耗性疾病，以及营养、精神、心理障碍与运动等(表1)。
根据病因特点可将女性青春期发育延迟分为3类：①体质性(特发性)青春期延迟。②低促性腺激素性青春期延迟。③高促性腺激素性青春期延迟。下丘脑-垂体的病变所致者多为低促性腺激素性(血FSH、LH降低)，而累及生殖腺的病变所致者多为高促性腺激素性(即血FSH、LH增高)青春期发育延迟。
(二)发病机制
1.下丘脑垂体疾病其性征不发育是由于下丘脑或垂体功能障碍所致，表现为低促性腺激素性的性腺功能低下。这种功能障碍可由于肿瘤、感染、损伤或先天性缺陷造成，也可能因其他各种原因影响了GnRH的分泌量或其脉冲分泌节律所引起。中枢神经系统肿瘤主要有颅咽管瘤、松果体瘤，异位松果体瘤，生殖细胞瘤及泌乳素瘤等。其他中枢神经系统疾患可能为中枢神经系统感染、损伤或先天畸形等。有一种情况叫孤立性促性腺激素缺乏，患者只是促性腺激素的缺乏而不伴有生长激素或其他垂体激素的异常。身材不矮，因性激素水平低下，骨骺闭合减慢，使长骨得以生长。患者表现为四肢长，指距大，上身与下身的比例减小。
Kallmann综合征是一种较常见的孤立性促性腺激素缺乏。达青春期年龄仍无性征发育，常伴有嗅觉障碍和其他畸形。该病是一种非均一性的遗传病，可为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传或X性连锁遗传。由于遗传方式不同，Kallmann综合征的类型多种多样。
严重的全身和慢性消耗性疾病，营养不良等均可因功能性促性腺激素缺乏而导致青春延迟。甲状腺功能低下和库欣病亦常与青春延迟有关。神经性厌食是一种功能性的促性腺激素低下，常见于执意减肥或精神紧张型女孩。因不能正常进食，导致严重的低体重、怕冷、性征不发育、原发闭经或继发闭经。神经性厌食若发生在青春前期会导致青春延迟。有些高强度训练的运动员或芭蕾舞演员等因运动量大，身体中脂肪过少，其青春发育、月经初潮均较同龄女孩晚。青春期前高泌乳素血症会发生青春延迟，但较为少见。近年来的研究还提出青少年吸毒亦可会导致青春延迟。
2.卵巢疾病因卵巢本身发育不全或功能障碍所致的性征不发育。由于卵巢功能低下，不能合成和分泌足够的性激素，干扰了对垂体和下丘脑的负反馈调节，使促性腺激素分泌增加，导致FSH和LH水平升高，E2水平低下。故又称高促性腺激素性的性腺功能低下。此种情况以先天发育异常为多见并常表现为性幼稚。有一种先天性性腺发育不全，又称Turner综合征，是一种X染色体数目或结构异常的先天性疾病。其典型的核型为45，X或其他变异形式。患儿因卵巢不发育，性激素缺乏而性征不发育，呈性幼稚状态。除此以外，还常有一组躯体异常特征，如个矮、颈状蹼、多面痣、桶状胸、肘外翻等以及内脏的多发畸形。高促性腺激素性的性腺功能低下还见于46，XX和46，XY单纯性腺发育不全，亦表现为性幼稚。幼年时切除卵巢或因卵巢部位的放疗或化疗损害了卵巢功能，均可影响青春发育。
检查
1.血、尿常规、红细胞沉降率、肝、肾功能等检测可了解全身情况，必要时测血糖、尿糖、肝肾功能等。
2.内分泌激素测定主要测定促性腺激素(FSH、LH)和性激素(雌二醇、睾酮)，测定雌二醇水平可以了解卵巢的功能状况。当E2>33.03pmol/L(9pg/ml)，一般认为已有青春期功能活动。但E2常有波动不能仅以此作为诊断依据。正常青春期启动时夜间LH分泌增加，因而测定夜间LH更有诊断价值。GnRH兴奋试验对于鉴别体质性和病理性青春期延迟，鉴别垂体抑或下丘脑病变均有重要价值。正常情况下，静脉注射GnRH后，受试者出现与年龄相适应的血浆LH和FSH反应。在原发性性功能不全和Turner综合征等患者，其反应增强，下丘脑和垂体功能减退反应降低，而在体质性青春期发育延迟者其反应性与其骨龄相适应。
全垂体功能低下时，GH水平低下，但GH稍低于正常水平时，不能除外体质性青春期延迟，因体质性青春期延迟GH水平往往稍低于正常，两者可有重叠。T3、T4、TSH测定了解有无甲状腺功能低下，必要时测定肾上腺皮质功能状况，了解有无肾上腺功能初现。
1.X线检查手腕平片测定骨龄应列为常规检查，因青春期起始与骨龄的相关性明显于其与实际年龄的相关性。头颅X线检查，颅咽管瘤大多有鞍区异常，且70%呈现钙化，因此侧位平片检查可协助诊断。
2.B超检查可了解卵巢大小、形态及子宫发育情况，也有助于腹部其他病变的诊断。
3.CT和MRI检查CT和MRI对于中枢神经的肿瘤具有重要的诊断价值。
4.染色体检查对于性腺发育不全或某些特殊面容体征者常提示需染色体核型分析。
5.腹腔镜检及性腺活检对疑有卵巢病变(如卵巢发育不良或肿瘤)者，必要时可行腹腔镜检查及性腺的活检相适应。
全垂体功能低下时，GH水平低下，但GH稍低于正常水平时，不能除外体质性青春期延迟，因体质性青春期延迟GH水平往往稍低于正常，两者可有重叠。T3、T4、TSH测定了解有无甲状腺功能低下，必要时测定肾上腺皮质功能状况，了解有无肾上腺功能初现。
鉴别
青春期延迟的诊断过程实际上也是一个确定病因的过程，首先应鉴别体质性与病理性青春期延迟。典型者根据其临床特点不难区别，但部分病例须经过严密的随访观察和一系列检查后方能鉴别。女性青春期延迟也常需与原发性闭经进行鉴别.当E2>33.03pmol/L(9pg/ml)，一般认为已有青春期功能活动。但E2常有波动不能仅以此作为诊断依据。正常青春期启动时夜间LH分泌增加，因而测定夜间LH更有诊断价值。GnRH兴奋试验对于鉴别体质性和病理性青春期延迟，鉴别垂体抑或下丘脑病变均有重要价值。正常情况下，静脉注射GnRH后，受试者出现与年龄相适应的血浆LH和FSH反应。在原发性性功能不全和Turner综合征等患者，其反应增强，下丘脑和垂体功能减退反应降低，而在体质性青春期发育延迟者其反应性与其骨龄相适应。
并发症
女性的青春期延迟会暂时影响婚后生育，而一旦正常发育之后，大部分人与正常人一样不影响生育。因为女性的青春期延迟不复存在。除性激素低下外，还有其他激素受累，如GH、TSH、ACTH或AVP等，有时PRL增高。儿童鞍内肿瘤很少见，泌乳素瘤是鞍内肿瘤中较多见的一种.
治疗
(一)治疗
青春期延迟的治疗主要根据引起本症的病因和疾病的性质而定。
1.体质性青春期延迟因该症患儿最终会出现青春期启动，一般不需治疗，但要提供必要的咨询，解除儿童和家长的顾虑及担心，消除自卑感，同时对患儿性征发育进行定期评价和有关激素的检查。若某些患儿因发育落后于同龄人而产生精神压力，甚至出现精神心理和行为方面的异常，必要时可适当给予药物治疗，选用短程激素疗法以刺激性征的出现，用药前必须向儿童及家属详细说明药物治疗预期达到的目的和可能出现的副作用，尽量让儿童及家长自己选择是采用药物治疗抑或继续观察。女孩口服炔雌醇5～10µg/d或结合雌激素(妊马雌酮)0.3～0.625mg/d，连续服用3～6个月，并定期检查患者性征和身材发育情况。体质性青春期延迟患者经治疗后，尤其骨龄达13～14岁，青春期会自发启动，否则应考虑病理性原因。
2.病理性青春期延迟
(1)去除病因：病因能够祛除者以病因治疗为主，如手术切除肿瘤，积极治疗全身性疾病，改善营养状况等。病因一旦祛除即可缓解;对病因无法祛除者则需应用性激素替代疗法。对高促性腺激素患者病因常无法祛除，主要以激素替代治疗促进性征发育、月经来潮或促使生长，但对染色体核型中有Y染色体者应作性腺切除。功能性低促性腺激素患者，由于青春期延迟是继发于其他疾病，原则上是治疗原发病，加强营养、改善体重或调整运动量和方式，这部分患者不需要外源性激素治疗，上述情况改善后，会自发出现性发育。
(2)激素替代治疗：雌激素治疗是否会加速骨骺闭合是普遍关注的问题，现已明确超生理剂量雄激素方具此作用，一般用炔雌醇5µg/d无促骨骺闭合作用，有轻度促长骨生长作用，长期应用可使乳腺稍发育。对原发性性腺功能减退患者需长期性激素替代治疗，初始小剂量，类似于体质性青春期延迟的治疗方法，2～3年后逐渐增加到成人替代量，以模拟正常青春期启动后的激素水平。初量为炔雌醇5µg/d或结合雌激素(妊马雌酮)0.3mg/d。以后2～3年逐渐增加到炔雌醇10～25µg/d或结合雌激素(妊马雌酮)0.6～1.25mg/d，维持剂量应能达到撤退性出血。出现撤退性出血或开始治疗6个月内，于口服雌激素12天起加服孕激素(如甲羟孕酮5mg/d)。
低促性腺激素型患者也可选择外源性(GnRH脉冲泵治疗，这种方法更类似于生理性GnRH分泌，方法是皮下或静脉内插管。每60～120min注射1次GnRH(10肽)，剂量为25ng/kg，治疗1～2年绝大部分患者可完成性发育，并有排卵，由于这种方法价格昂贵，不适用于长期治疗，对有生育愿望者可以采用。若患者尚有GH缺乏，则可从骨龄估计在骨骺闭合前患者身高还可增长多少，进行GH治疗最为理想。
(二)预后
对于高促性腺激素性的性腺功能低下的治疗则只能用雌激素补充替代治疗。补充雌激素可促使第二性征发育，与孕激素配合应用能有类似月经的周期性子宫出血。一般无生育希望，除非用借卵助孕技术。有Y染色体存在的性腺发育不全，因这种性腺发生恶性肿瘤的几率很高，故应尽早行性腺切除，术后用雌激素替代治疗。
骨龄超过18岁仍无青春期启动者，除个例外，绝大部分患者不能出现青春期发育。
预防
体质性(特发性)青春期延迟类患者常有阳性家族史。建议及早做相关检查及时发现，排除病理原因，及时治疗。有的少女嫌乳房小，而服用雌激素促使乳房发育，虽有暂时作用，但时间一长，会使乳腺、阴道、宫颈、子宫体、卵巢患癌症的可能性增加。滥用雌激素不仅容易引起恶心、呕吐、厌食，还会导致子宫出血、子宫肥大、月经紊乱和肝、肾功能损害。
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