介绍
范可尼综合征也称Fanconi-deToni综合征、骨软化-肾性糖尿-氨基酸尿-高磷酸尿综合征、多种肾小管功能障碍性疾病。是指遗传性或获得性近端肾小管的功能异常引起的一组征候群。
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症状
本病较罕见，多于成年出现症状，有肾性糖尿、多种氨基酸尿、高钙尿症、肾丢失钠、低磷血症、近端肾小管性酸中毒、低尿酸血症、肾小管性蛋白尿，低钾血症(肌无力、软瘫、周期性瘫痪等)，低钙血症(手足搐搦症)等。长期低钙血症，可引起继发性甲状旁腺功能亢进、肾性骨病。本病最突出的临床表现为小儿维生素D缺乏病和成人的骨软化症。继发性范可尼综合征的临床表现，基本上与原发性相同，但可有其各型疾病的临床表现。本综合征临床表现复杂，根据其临床类型分述如下：
1.原发性范可尼综合征包括3种类型
(1)成人型范可尼综合征10～20岁以后起病，有多种肾小管功能障碍，如全氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸盐尿、高血氯性酸中毒、低钾血症等。突出的症状是软骨病，少数病例可有酮症晚期可出现肾功能衰竭。
(2)婴儿型范可尼综合征多于6～12个月发病，多尿、烦渴、脱水、便秘、无力、拒食、发热，生长发育迟缓肾性氨基酸尿，可有抗维生素D佝偻病及严重营养不良现象。
(3)特发性刷状缘缺失型范可尼综合征1984年Manz等首次报道1例小儿由于近曲小管刷状缘完全缺失而引起范可尼综合征，因为葡萄糖及各种氨基酸载运系统完全丧失，故这些物质的清除率近于肾小球滤过率。
2.继发性范可尼综合征
多有原发病，不同病因引起者表现各有不同。
(1)胱氨酸储积症胱氨酸储积病所引起的范可尼综合征不同于其他原因所致范可尼综合征，常以失钾、脱水、多饮、渗透性利尿为突出表现。临床上可分3型：①婴儿型或肾病型胱氨酸沉积于各种组织溶酶体内，在白细胞内可能比正常大80倍，肾脏髓质可能沉着近100倍，因肾小管损伤出现各种症状，患儿多于6个月左右开始发病，多尿、烦渴、便秘、多饮、呕吐、拒食、消瘦、发育障碍，由于脱水有反复发热，可发生维生素D缺乏病及侏儒症。由于角膜、结膜的胱氨酸沉着而畏光，眼底周围色素脱失，可引起末梢视网膜病变。此外尚可表现为甲状腺功能低下、糖尿病、脾大、脑水肿、肌病等。肾小管功能障碍表现为肾浓缩功能障碍、氢离子排泄功能障碍，而至尿液不能酸化至pH5.5以下，呈肾小管性酸中毒。②儿童型或中间型10岁左右发病，进展较慢，骨病不严重，无侏儒症。组织胱氨酸含量远较婴儿型为低，白细胞内胱氨酸含量为正常的30倍，也可表现为肾脏病变，甚至发展为尿毒症，骨骼畸形、畏光、视网膜病变、胱氨酸引起的脾大也可产生。范可尼综合征表现不明显。③成人型无肾病表现，以其他器官功能障碍为主。成人型又可分为急性与慢性，前者与婴儿型类似，后者与儿童型类似。
(2)Lowe综合征本综合征系Lowe1952年首先报道，亦称眼-脑-肾综合征，临床表现特点为眼症状，先天性白内障(双侧)伴有先天性青光眼(牛眼)、视力严重障碍、眼球震颤及畏光。
病因
本综合征的病因很多，可分为原发性与继发性两类。原发性范可尼综合征又分为：婴儿型、成人型以及刷状缘缺失型三种类型。继发性范可尼综合征又包括继发于遗传性疾病与继发于后天获得性疾病。幼儿儿童大多同遗传有关，成人则多继发于免疫病、金属中毒或肾脏病。
检查
1.尿液检查
尿呈碱性，比重低，尿蛋白、尿糖阳性，尿钙、钾、磷、尿酸增高，呈肾性全氨基酸尿。
2.血液检查
血钙、磷、钾、尿酸、二氧化碳结合力降低，血氯升高，血碱性磷酸酶升高。
3.常规X线检查
可发现骨质疏松、骨骼畸形，尿路结石。
4.其他检查
胱氨酸储积病所引起的范可尼综合征，通过骨髓片、白细胞、直肠黏膜中的结晶分析或裂隙灯检查角膜有胱氨酸结晶。
鉴别
1.婴儿型Fanconi综合征：应注意其他原因所致的肾小管性酸中毒，肌无力症状或步态不稳类似神经系统病变或原发性肌病。
2.成人因其他代谢性骨病引起骨质疏松伴肌病也类似Fanconi综合征;尿毒症患者可有葡萄糖尿或氨基酸尿而无低磷酸盐血症;Wilson病也会与运动系疾病相混淆。
并发症
1、胱氨酸储积症：一种常染色体隐性遗传病，致病基因定位于17好染色体短臂，由于胱氨酸沉积于细胞溶酶体而致病。正常人细胞内蛋白在溶酶体内被降解，产生氨基酸通过溶酶体膜转输系统输入胞质而被再利用。该疾病因溶酶体内胱氨酸运载体有缺陷，使胱氨酸在溶酶体中储积，从而破坏了溶酶体的完整性，并可使溶酶体酶漏至细胞浆，导致功能受损。根据病程和细胞内胱氨酸的含量，可以讲胱氨酸病分成3型:1)良性或成年胱氨酸病，胱氨酸晶体仅存在于角膜与骨髓，细胞内胱氨酸轻度升高，肾脏不受累;2)婴儿或肾病型胱氨酸病，为最常见的类型，细胞内胱氨酸水平明显升高，婴儿期(通常在7-12月大小时)即出现肾脏受累，表现为Fanconi综合征、佝偻病、生长迟缓等。肾钙质沉着常见，但很少发生肾结石。一般在青春期前进展至尿毒症。畏光是患儿常见症状，常逐渐加重，可发生视觉障碍和失明。裂隙灯下见角膜内存在晶体强烈支持该诊断。活检病理可见肾小管、肠道上皮细胞内胱氨酸晶体，偏振光显微镜可见折光性晶体。电镜下可见细胞内胱氨酸结晶，导致本病独有的“暗细胞”。
2、Lowe综合征：亦称眼-脑-肾综合征，为X连锁隐性遗传病。特点为：先天性白内障(双侧)伴有先天性青光眼、视力严重障碍、眼球震颤及畏光;智力发育迟缓，肌张力低、腱反射减弱或消失;肾小管功能障碍：氨基酸尿、磷酸盐尿、碳酸氢盐尿、肾小管酸中毒，尿中排出赖氨酸、酪氨酸为多。晚期可导致肾功能衰竭。
3、肝豆状核变性(Wilson病)：系少见的常染色体隐性遗传性代谢性疾病，致病基因位于13q14-21，以血浆铜蓝蛋白(ceruloplasmin)缺陷为主要特征。铜蓝蛋白具有亚铁氧化酶活性，在铜解毒和贮存以及铁代谢中起重要作用，该蛋白缺陷导致大量铜沉积于肝、脑、角膜、肾小管引起相应的症状：铜沉积于脑及肝引起锥体外系神经症状及肝硬化，铜沉积于角膜引起Kayser-Fleischer环。铜沉积于近端肾小管及远端肾小管而发病，可伴有重碳酸盐丢失和肾钙质沉着伴高钙尿症，肾小管性酸中毒，肾钙化，肾结石。
4、遗传性果糖不耐受：为常染色体隐性遗传病。因肝、肾组织中缺乏1-磷酸果糖醛缩酶或者1，6-二磷酸果糖醛缩酶的活性下降，从而使1-磷酸果糖不能裂解而储积于细胞内产生病变。持续低剂量服用果糖可导致发育异常、肝大、黄疸、肝硬化和肾钙化。大量摄入果糖可产生Fanconi综合征，停用果糖后数天或数周后可完全缓解。
5、酪氨酸血症(tyrosinemia)：是由于患者缺少对羟苯丙酮酸氧化酶(hydroxylphenylpuruvicacidoxidase)而导致酪氨酸代谢异常。其特征是血中酪氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、丙氨酸显著增加，其他氨基酸很少增加。在尿中排出酪氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸和对羟苯丙酮酸，对羟苯乙酸的酚酸代谢产物也增加。临床分两型：Ⅰ型酪氨酸血症即为暂时性高酪氨酸血症。Ⅱ型的特征为持续性高酪氨酸血症，病情持续发展，有严重智力障碍，皮肤异常、白内障、生长缓慢，而无明显的肝肾损害，其对羟苯丙酮酸氧化酶活性正常。
6、细胞色素C氧化酶缺乏症：可引起Fanconi综合征，这是因为肾小管上皮细胞线粒体中缺乏该酶而使电子传递链中ATP合成及氧化磷酸化过程障碍。患者多在出生后11～13周发病，主要表现为线粒体肌病，乳酸性酸中毒及肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿等肾小管功能障碍。
7、浆细胞病(多发性骨髓瘤、淀粉样变性等)：浆细胞病时，异常增多的轻链蛋白(κ或λ链蛋白)导致肾小管上皮细胞损伤而致Fanconi综合征。可有肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、肾性尿崩症、肾小管性酸中毒等肾小管功能不全的表现。特征为血、尿中出现单克隆蛋白，其中多发性骨髓瘤可有骨痛、疲乏、贫血、病理性骨折等表现。
8、药物或其他毒性物质引起的Fanconi综合征：氨基糖甙类抗生素可损伤肾小管导致本病，严重时可致急性肾衰竭。过期的四环素由于其降解产物具有肾毒性，可导致Fanconi综合征。特征为肌病、眩晕、酸中毒、多尿、低钾血症。虽然停药后可能恢复，但有的病程可持续2年以上。
9、其他：干燥综合征，局灶节段肾小球硬化、膜性肾病、间质性肾炎等。
治疗
1.病因治疗
继发性范可尼综合征应治疗基础疾病。Wilson病或重金属中毒可通过促进毒物排泄，遗传代谢病通过饮食管理减少代谢毒性物质沉积，减轻对肾小管的损害。胱氨酸储积症继发性范可尼综合征，应给予低胱氨酸饮食及对症治疗。骨病变可用维生素D25万～50万U或维生素D32000～1000U或羟胆骨化醇200～5000U。有脱水及酸中毒应作相应处理。早期可用枸橼酸钾钠溶液口服。青霉胺可试用于消除胱氨酸，但不能减少细胞内胱氨酸沉着;DDT疗效欠佳，半胱氨酸效果较好。
2.对症治疗
(1)纠正酸中毒根据碳酸氢根丢失情况补充碱剂，可用重碳酸氢盐、枸橼酸盐、乳酸盐等，4～5次/天，分次给服，以血中碳酸氢盐水平恢复正常为标准。补钠可使低血钾加重，应注意检测;对已有低血钾者宜同时补钾。若碱剂用量过大患者不能耐受时，可加用氢氯噻嗪(双氢克尿塞)，它可使细胞外液缩减而促进碳酸氢根的再吸收，但应谨慎防止肾小球滤过率下降。
(2)纠正低血容量范可尼综合征常因多尿而致脱水，除了针对病因治疗外，应补足含盐的液体(包括钠、钾、钙等)，可采用定时口服，必要时临时追加。
(3)纠正低磷血症应用中性磷酸盐1～3克/天，分5次服用。如有腹泻或腹部不适可减量。注意补磷可加重低血钙与骨病，故应合用维生素D5000U/天或1，25(OH)2D3，应从少量开始，逐渐加至足量。为防止肾钙化应监测尿钙排量，以不超过0.6克/天为标准。
(4)低尿酸血症、氨基酸尿及蛋白尿一般不需治疗。
预防
该疾病是遗传性疾病，对其发病无特效预防办法，对继发性或已确诊的患者应积极对症治疗，以预防并发症的发生和延缓肾衰竭。在发病晚期往往出现肾功能不全，须根据肾脏对电解质排泄的情况而调节钾、钠用量。
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