SRTH的确切病因不清楚，绝大多数是由于甲状腺激素受体基因发生突变。最常见的是甲状腺激素受体基因核苷酸发生变化或者缺失，使甲状腺激素受体的氨基酸顺序发生变化，导致受体结构和功能的变化，对甲状腺激素发生抵抗或不敏感。其次为甲状腺激素受体数目减少，导致甲状腺激素作用减弱。还有甲状腺激素受体后作用发生障碍，也可引起SRTH。