本病主要需与其他渐进性的中枢神经系统疾病，如阿耳茨海默病(alzheimet disease)、多发性硬化等疾病鉴别。这类非朊毒体感染所致的中枢神经系统疾病脑组织无海绵样改变，也无PrPsc阳性。此外,计算机断层扫描 (CT)及磁共振成像(MRI)的脑影像学检查，可资鉴别朊毒体病与其他中枢神经系统疾病。