(一)发病原因
恶性小动脉性肾硬化症是由急进性或恶性高血压引起。此时动脉病变主要为动脉壁纤维素样坏死及肌内膜增厚。
1.纤维素样坏死 该病变被认为是恶性高血压的特征性病变，除可发生于弓状动脉、小叶间动脉及入球小动脉，并能从入球小动脉延伸至肾小球毛细血管襻。
纤维素样坏死的发生与严重高血压本身相关，有人发现舒张压需高达150mmHg左右才发生小动脉壁坏死，更高坏死就更严重;又与此时许多血管活性物质异常有关，包括肾素-血管紧张素-醛固酮(RAS)过度激活，血管加压素活性增强，前列环素减少及激肽水平下降等;此外，纤维素样坏死发生还可能与血管内皮损伤引起局部凝血，及细胞内钙含量增多等因素相关。
2.肌内膜增厚 同良性小动脉性肾硬化症相似，也主要侵犯小叶间动脉及弓状动脉壁。发病机制与良性小动脉性肾硬化症时机制相同。
(二)发病机制
肾脏的大小可以正常(如为慢性肾实质疾病引起的继发性高血压，其肾脏可以缩小)。肾表面可有点状出血如蚤咬。镜下见有2种特征性病理变化：①入球小动脉的纤维素样坏死;②小叶间动脉的增生性动脉内膜炎，前者被认为是恶性小动脉肾硬化的病理学特征，表现为颗粒状纤维素样物质沉积在小动脉壁中层，也可沉积在内膜，伊红苏木精染色呈明亮的粉红色，Masson染色呈深红色，组织化学和免疫荧光技术证实为纤维蛋白;中层的肌肉纤维不复存在，细胞核消失或仅留碎片;红细胞或其碎片渗进小动脉瓣，造成肾表面的点状出血;由于管壁增厚和血管内纤维蛋白血栓形成致使管腔狭窄;有时多形核白细胞和单核细胞亦渗入血管壁而表现为坏死性小动脉炎。
增生性动脉内膜炎表现为内膜明显增厚引起管腔中度至高度狭窄，严重时内径仅为单个红细胞大小，偶尔还可以被纤维蛋白栓完全闭塞。
增厚的内膜有3种类型：洋葱皮型：由拉长的肌内膜细胞和结缔组织原纤维同心性层层包绕而成，中层被向外撑挤;②黏蛋白型：由半透明嗜碱染色的非晶体不定形物质组成，细胞成分少;③纤维型：由粗大的胶原结缔组织、玻璃样沉积物和增厚的内弹力板组成。
电镜下观察，不论哪一型，增厚的内膜中典型的细胞都是变形的肌肉细胞，被称为肌内膜细胞(myointimal cell)它具有平滑肌的超微结构——细胞质内有肌丝和丰富的粗大原生质网，而在细胞与细胞之间，在单纯的洋葱皮型为多股原纤维(超微结构同基底膜)在黏蛋白型为粗大的电子透明带伴散在的细颗粒状物，在纤维型则为众多的胶原束。
典型的肾小球病理为局灶、节段性纤维素样坏死的延续，但绝不会累及整个肾小球，最多只占据它的5%～30%;在坏死区内可为节段增生病变在接受降压治疗的病例很少见到，取代它的往往是肾小球明显缺血导致的进行性肾小球荒废，首先基底膜发生增厚和皱折，继之毛细血管丛皱缩，最后胶原性瘢痕包绕皱缩的肾小球而充塞在球囊内。
在严重狭窄肾小动脉供血范围内的肾小管可以发生萎缩，有些肾小管则可发生代偿性肥大并充塞嗜伊红管型物质;肾间质可以有纤维化和慢性炎症细胞;肾小管萎缩程度与肾功能不全程度常平行。
免疫荧光检查在纤维素样坏死的小动脉壁有a-球蛋白、纤维蛋白原、白蛋白和补体，毛细血管基底膜有纤维蛋白原;在洋葱皮和黏蛋白型增厚的小叶间动脉内膜亦可以见到纤维蛋白原的沉积。
可以发生肾小球旁器的增生，而且与临床上的高肾素状态相一致。
有效的降压治疗能改变恶性高血压的病理：几天之内就可见到小动脉纤维素样坏死的消退，管壁可遗留些玻璃样沉积，接着可发生纤维化增厚演变。Hoptinstall认为：早期的细胞性损害代表活动病变，而非细胞性的纤维化则代表对降压治疗的反应;如此，降压治疗并不能使小叶间动脉的管径增加，严重的狭窄依然存在，其结果必然导致供血范围内的肾实质发生缺血性萎缩和瘢痕化。幸而，由正常管径的小叶间动脉供血的肾单位降压后能发生代偿肥大，从而解释了临床上有些病人治疗后恶性状态能够缓解，肾功能能有所改善。
类似上述的恶性高血压肾小动脉病变亦可以在身体其他部位的小动脉中发现，其中胰腺、胃肠道和肝脏最常见，眼底、脑、心肌、前列腺和骨骼肌中亦可以有。
如为慢性肾小球肾炎继发的恶性高血压，其肾脏病理为弥漫性肾小球肾炎外加恶性肾小动脉硬化血管损害，病变范围至少累及整个肾小球的90%，此与上述原发性高血压的局灶、节段性纤维素样坏死的表现不同。
慢性肾盂肾炎继发恶性高血压，在瘢痕病变区，二者(慢性肾盂肾炎与恶性高血压)的病理表现有时鉴别会发生困难，但在非瘢痕区可以识别出恶性高血压的肾脏损害。单侧性肾盂肾炎继发恶性高血压的肾损害可以表现在对侧肾脏上。