介绍
抗菌药中毒性肾病(nephropathyduetopoisoningofantibiotic)是指由于应用有肾毒性或易引起肾损害的抗菌药而导致的肾脏疾病。抗生素引起的肾损害是一组较常见的药源性疾病，临床上许多抗菌药物及其代谢产物由肾脏排出，其中有些具有明显的肾毒性或产生过敏反应。抗生素对肾脏的损害主要表现为急性过敏性间质性肾炎和急性肾小管坏死两大类，重者可引起急性肾功能衰竭。
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症状
1.急性药物引起间质性肾炎的临床表现多样化，但无特异性;可发生于任何年龄，尿量和血压多正常，无或少量蛋白尿，如不高度警惕容易漏诊。患者常有全身性过敏反应，而与药物剂量无关。
(1)发热：急性过敏性间质性肾炎早期大多有发热，一般在用药后3～5天出现，据报道87%～100%患者有发热，近期有报道，发热一般在50%～64.3%患者中发生。通常在应用抗生素及感染已控制后再出现第2个体温高峰。
(2)药疹：用药后出现药疹者占25%～50%，呈多形性、鲜红的痒疹或多形红斑或脱皮样皮疹。
(3)关节痛：高度过敏者亦可有过敏性关节炎、关节痛、腰痛、淋巴结肿大或肝功能损害(ALT、AST升高)等。患者也可因肾间质水肿、肾脏肿大而牵拉肾被膜，使之感到双侧或单侧腰痛。
(4)血尿：血尿常为本病首发临床表现，约占95%，肉眼血尿占1/3，且常出现蛋白尿甚至肾病综合征、急性肾衰。血尿常见于苯唑西林过敏，近年来喹诺酮类药物引起血尿者有增多的趋势。
(5)少尿、水肿、浆膜腔积液：40%～50%的患者有少尿、水肿、浆膜腔积液，可能与肾衰及低蛋白血症有关。部分患者可无上述全身过敏反应。有典型三联征即发热、皮疹、关节痛者一般不足1/3，说明诊断特征上有变异性。由于药物引起的间质性肾炎常表现为肾功能突然变坏，迅速发生少尿性急性肾功能衰竭(ARF)，除肾小球功能损伤(血清肌酐及尿素氮迅速升高)外，肾小管功能损害也常十分明显，从而出现肾性糖尿及低渗透压等异常。故对原因不明的急性肾衰应怀疑急性药物性间质性肾炎，应及早肾活检明确诊断，以防漏诊。
2.氨基糖苷类抗生素所致的急性肾小管坏死，早期可无明显症状，尤其是非少尿型者，常被医生忽视。患者全身常表现有乏力、头晕、全身不适、食欲减退、恶心、呕吐、听力减退、耳鸣、共济失调等。动物实验显示，给大鼠注射庆大霉素第4天即出现尿酶升高(包括溶菌酶、γ-谷胺酰转肽酶、N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶等)，尿酶升高为用药后的反应，并非停药指征。第5～6天可出现尿常规异常，血尿、白细胞尿、蛋白尿、糖尿，出现大量坏死的肾上皮细胞及细胞管型，此时提示肾小管损害严重，第7天后血尿素氮、肌酐均明显升高。庆大霉素的肾毒性与剂量、时间有关。当临床上出现蛋白尿、血尿、脓尿、管型尿，少尿型或非少尿型急性肾功能衰竭，血尿素氮、肌酐明显升高时，既是临床停药的指征。非少尿型是指无少尿或无尿表现的急性肾小管坏死，患者每天平均尿量超过1000ml。多数患者肾功能在停药后几天内开始改善，但也有患者在停药后10天血肌酐仍继续上升，平均在发病后42天可恢复正常或接近正常，部分患者进展为永久性肾功能衰竭。尽管非少尿型者的临床表现较少尿型者轻、并发症的发生率低，病死率低，但仍有26%，应予以重视。对年老体弱、原有肾脏病的非少尿型者应尽早透析，可提高存活率、减少病死率。
抗生素引起的肾损害是一组较常见的药源性疾病，临床上许多抗菌药物及其代谢产物由肾脏排出，其中有些具有明显的肾毒性或产生过敏反应。抗生素对肾脏的损害主要表现为急性过敏性间质性肾炎和急性肾小管坏死两大类，重者可引起急性肾功能衰竭。由于临床上抗菌药的广泛应用以及滥用，使抗菌药中毒性肾病的发生率日益增多。为了减少或避免肾毒性作用的发生，应提高对各类抗菌药的肾毒性作用的认识，并尽量做到正确、合理地使用抗生素。
病因
1.抗菌药中毒性肾病的发生可能与下列因素有关
(1)肾脏毒性的抗菌药：如两性霉素B、新霉素、头孢菌素Ⅱ等有直接的肾毒性作用，而青霉素G、头孢菌素(Ⅳ、Ⅵ)等可因过敏而引起肾损害。
(2)年龄及肾功能状态：在老年患者及原有肾脏病者，肾毒性发生率明显高而且严重。
(3)有效血容量及肾血流量的变化：当血容量减少导致肾血流量下降时，抗生素之肾毒性更易发生。
(4)感染性疾病的程度及电解质紊乱：当患者的感染程度严重甚至出现中毒性休克或合并电解质紊乱时，抗生素的肾毒性增加。
(5)患者的肝功能状态：有些抗生素可经肝解毒而后经肾排泄，当肝功能衰退时，肾脏负担加重，从而发生肾毒性作用。
临床上最为常见引起急性过敏性间质性肾炎的抗生素有很多种，其中以β-内酰胺类抗生素最明显。
在我国，20世纪50～60年代青霉素、磺胺药是临床常用药物，亦是引起急性过敏性间质性肾炎的主要药物;20世纪60～70年代报道的多是由于部分合成青霉素所致者，特别是新青霉素类广泛应用以后，发病率明显增高，成为引起急性过敏性间质性肾炎的主要药物;20世纪80～90年代以来，引起本病的药物种类更是多种多样，且为混合用药的结果，尤其头孢菌素类药物的广泛应用，致使急性间质性肾炎发生率有不断上升的趋势。临床上某些病例有时是药物过敏和药物肾毒性共同作用，引起急性间质性肾炎和急性肾小管坏死，从而导致急性肾衰。据欧洲透析协会报道，398例急性肾衰中由各种药物引起的急性间质性肾炎为176例，占44.2%。在药物引起的ATN中，由抗生素引起者占首位，达43.7%。
2.常引起ATN的抗生素包括以下几类
(1)氨基糖苷类抗生素：此类抗生素肾毒性大，最易引起ATN，包括卡那霉素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、新霉素及链霉素等。
(2)β-内酰胺类抗生素：青霉素类无明显肾毒性，不引起ATN。头孢菌素第一代多有不同程度的肾毒性，尤以头孢噻啶明显，头孢噻吩及头孢唑啉次之。
(3)磺胺类药：如磺胺噻唑及磺胺嘧啶可导致：①结晶体肾病，尤在少尿或尿pH
检查
一、实验室检查
1.血常规
血中嗜酸性粒细胞明显升高，达80%，但持续仅1～2天;红细胞及血红蛋白、血小板常正常，有时有轻度贫血，其原因可能为间质小管损伤影响促红素生成以及肾衰毒性物质潴留有关;血IgE升高及TBM抗体阳性。
2.尿常规
2/3患者有镜下血尿;白细胞尿、无菌性脓尿，尿沉渣检查经瑞特染色早期可见约30%的白细胞为嗜酸性粒细胞，有人统计尿嗜酸性粒细胞在急性间质性肾炎中检出率为66%以上。尿嗜酸性粒细胞占尿中白细胞的20%可作为诊断此病的标准。可有白细胞管型或红细胞管型。尿渗透压常高于血渗透压及尿钠降低。蛋白尿多为轻、中度，大量蛋白尿可见于氨苄西林、诺氟沙星过敏者，可呈肾病综合征表现。而其他抗生素引起者罕见。
3.肾小管功能指标
可检测血、尿的β2M、α1M、T-H蛋白(Tamm-Horsfallprotein，THP)，血、尿渗透压和尿视黄醇结合蛋白(RBP)，是目前国内外诊断近端肾小管功能的新指标。本病的肾小管功能损害一般较突出，尿钠排泄分数>2;可呈Fanconis综合征表现，即近端肾小管功能障碍，出现糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿和高氯性代谢性酸中毒;也可呈远端肾小管功能障碍，尿酸化功能减退，出现等渗尿、失钠肾病和排钾障碍等。这些常为诊断药物性间质性肾炎的重要线索。
4.肾小球功能指标
一般认为药物性间质性肾炎很少累及肾小球，近年来认为本病可伴有肾小球病变，如膜性肾病、新月体肾炎，临床表现为肾病综合征，故可检测血BUN、Scr及血、尿IgG、Alb和GFR。
5.肾小球滤过率下降
常见的原因通常认为：
(1)肾间质水肿，压力增高使肾小球滤过率降低。
(2)肾小球滤液通过损伤的肾小管反漏入间质，又使肾小球滤过率进一步降低。
(3)肾小管损伤使钠和水重吸收减少，通过球管反馈作用，亦使肾小球滤过率下降。
(4)肾间质浸润的细胞于局部产生血管收缩物质致肾缺血，引起肾小球滤过率下降。
二、其他检查
1.影像学检查B超、CT等检查可发现双肾大小正常或增大。
2.肾活检组织病理检查由抗生素引起的肾损害常以肾间质、肾小管的急性炎症为主，肾小球正常或仅有轻度系膜细胞增多。肾活检是确诊本病的手段，不同药物可引起相似的肾脏病理组织学改变。病变呈双侧弥漫性分布。
(1)光镜及免疫荧光检查有以下特点：
①肾间质水肿。
②弥漫性淋巴细胞及单核细胞浸润及数量不等的嗜酸性粒细胞。
③肾小管上皮细胞呈退行性变性，重者出现灶状坏死、管腔扩张。
④肾小球和肾血管正常。
⑤免疫荧光检查多呈阴性，但由苯唑西林引起者有时可见沿肾小管基膜有IgG、C3沉积(呈线样)，血循环中有TBM抗体。部分伴肾小球损害的急性间质性肾炎，其病理改变为微小病变，也可发生小球硬化。
(2)电镜下，小管基底膜不连续，可见部分增厚及基底膜分层，肾小球正常或病变较轻。
临床上常用的庆大霉素所致的病变主要在近端肾小管，其病理改变是肾小管刷状缘微绒毛的坏死脱落，出现次级溶酶体以及“髓样小体”。肾小管上皮细胞变性、坏死，一般基膜完整，为非破碎性病变，肾小管管腔中可见细胞碎片，间质中可见灶性炎症细胞(淋巴细胞、单核巨噬细胞等)浸润。近端肾小管病变严重且广泛，尚可累及远端肾小管。坏死或变性上皮细胞脱落，形成管型可使肾小管阻塞。重症病变亦可累及肾小球，电镜下可见内皮窗孔变小，上皮细胞足突融合、变形。
鉴别
1.急性肾功能衰竭急性肾小球肾炎、急进性肾小球肾炎、原发性肾病综合征、狼疮性肾炎及急性肾小管坏死所致的急性肾衰，均具有急性肾衰的共同表现及各自原发病的特殊表现，但没有全身过敏反应;血中IgE升高;尿中嗜酸细胞占有核细胞1/3以上;抗TBM抗体。这些可助鉴别。有学者报道167Ga扫描检查，在急性间质性肾炎时其肾摄取密度增加，而急性肾小管坏死则不摄取，亦可助鉴别诊断。
2.慢性肾小球病变时出现肾衰当出现原因不明的急性肾衰或进行性肾衰，应考虑急性间质性肾炎的可能。全身过敏反应、血中IgE升高及无菌性嗜酸性粒细胞尿均有助于诊断。必要时进行肾活检以明确诊断。
并发症
可并发听力减退、耳鸣、共济失调等，部分患者可进展为永久性肾功能衰竭。
治疗
1.抗生素引起的急性过敏性间质性肾炎的处理
(1)停用有关抗生素：轻症病例停用致敏药物后，AIN即能自发缓解。若需使用抗生素则应选择与这类药物无交叉反应的药物。
(2)应用肾上腺皮质激素：激素治疗常获得利尿、肾功能改善及血肌酐下降至正常之疗效。一般用药剂量为，泼尼松30～60mg/d，用药1个月左右，剂量不宜过大，疗程不宜过长。有个别报道用大剂量甲泼尼龙冲击治疗后急性肾衰缓解。由于大多数药物引起的急性间质性肾炎不用激素，单纯停药即能很快恢复，因此对激素应用要权衡利弊。
(3)使用细胞毒药物：有学者提出环磷酰胺或环孢素可用于治疗肾功能进行性恶化的病人，对激素没反应或肾活检显示轻度或无间质纤维化者，可于糖皮质激素治疗的2周内加用环磷酰胺，如用药5～6周肾功能仍无改善，则停药;如肾功能有改善则继续用环磷酰胺1～2个月，时间不宜过长，累积量不超过6g。
(4)加强对症支持治疗和必要时作透析治疗：应用透析指征同一般急性肾衰：①无尿或少尿超过2天;②血清肌酐(Scr)442µmol/L;③BUN>21mmol/L;④二氧化碳结合力(CO2CP)6.5mmol/L;⑧有肺水肿或脑水肿先兆。通过透析可维持生命，从而赢得治疗时间。
2.抗生素引起的急性肾小管坏死的治疗一般轻者只需停药及对症处理即可，停药后常在数周内康复;重者需要积极治疗。
(1)钙、镁、锌等两价阳离子对氨基糖苷类抗生素所致的肾毒性有保护作用，动物实验表明，在庆大霉素所致的ATN上，使用钙剂后，病理及化验改变均明显减轻，提示Ca2具有防护作用。
(2)钙剂和维拉帕米(异搏定)合用：在使用庆大霉素同时，使用葡萄糖酸钙1g，3次/d，口服;维拉帕米(异搏定)40mg，3次/d，口服;对庆大肾毒性损害确有防护作用，钙剂防护的作用机制可能是减少肾小管细胞对庆大霉素的摄取;维拉帕米(异搏定)的防护作用可能与干扰庆大霉素和刷状缘膜的结合或影响细胞对其的吞饮过程有关。
(3)血管紧张素转换酶抑制剂：此类制剂(如卡托普利、依那普利、贝那普利、培哚普利等)可抑制血管紧张素Ⅱ生成，阻滞管-球反馈，使激肽释放酶增加，改善肾血流，这种措施已用于临床。
(4)一般对症治疗：包括积极治疗原发病，控制感染、补充血容量、抗休克、纠正水电解质平衡，密切观察血压、尿量、心肺情况。一旦临床上怀疑有肾毒性，应立即停用抗生素。
(5)利尿治疗：
①可给予甘露醇(25g)或25%山梨醇125～250ml静脉快速滴注。
②呋塞米与甘露醇合用，有时可获得较好的利尿和利钠效果。临床对呋塞米反应差的患者，可考虑给予小剂量多巴胺或山莨菪碱，以增强利尿效果。
动物实验证实，甘露醇和呋塞米可以改善肾内血流动力学异常和防止肾小管管型形成，其作用机制是甘露醇经肾小球滤过，不被肾小管重吸收，它具有渗透性利尿和呋塞米抑制近曲小管至亨利襻肾小管水分重吸收，防止肾小管蛋白管型的形成，渗透性利尿使肾小管上皮细胞及肾间质的水肿减轻，从而使肾小管阻塞减轻，渗透性利尿可增加毒素的清除，对非少尿型急性肾衰可防止发展为少尿型。
③心房钠尿肽(心钠素)与甘露醇合用在ARF动物模型已被证明有改善肾功能的作用;通常把补液、甘露醇和呋塞米作为ATN早期防治的三步曲。
④中药治疗：使用中药的目的主要是活血化瘀，给予川芎、丹参等。有研究证实，冬虫夏草可明显促进体外肾小管上皮细胞的生长，能明显减轻庆大霉素所致大鼠ARF，预防卡那霉素所致大鼠的肾毒性，临床上对氨基糖苷类抗生素所致肾毒性有良好保护作用，可能对抗生素所致的间质性肾炎也有一定的治疗作用。
⑤使用促进细胞恢复与再生的药物：
A.腺嘌呤核苷酸类药物：腺嘌呤核苷酸促进受损细胞的结构恢复和肾功能恢复，是通过腺苷刺激DNA的合成和细胞生长因子的释放，促进受损的肾细胞的增殖与修复，使肾单位的上皮细胞再生。在ATN动物模型上，静脉输入ATP-MgCl2混合液后，使肾小管阻塞减轻，肾小管液反漏入间质减轻，恢复了肾单位组织的完整性。
B.氧自由基清除剂：在氨基糖苷类抗生素所致的ATN的机制中有氧自由基的作用，应用氧自由基清除剂(如别嘌醇、谷胱甘肽、奥古蛋白及维生素E等)可增加对氧自由基的清除，从而保护了受损的肾细胞。
C.前列腺素PGI或PGE可增加肾血流及肾小球滤过率，可以适当选用。
3.急性肾衰的治疗当ARF已经形成时，应严格按照急性肾衰进行治疗，措施包括少尿期、多尿期、恢复期的治疗。虽然在是否要进行预防性透析问题上仍有争论，但透析仍是ATN最重要的治疗手段，是ATN急性肾衰抢救的最有效措施。透析治疗既可替代肾脏的排泄功能，又可将部分积聚于血浆中的药物透出，可使患者渡过少尿期、降低死亡率和缩短病程。20世纪50年代，ATN病死率高达80%以上，近年来，ATN病死率的大幅下降就是因为血液净化技术的发展。因此，多数学者主张尽早透析。
透析的方式有血液透析和腹膜透析。血液透析比较常用，另外，CAVH(持续性动静脉血滤)、CAVHD(持续性动静脉血液透析滤过)、CVVH(持续性静脉对静脉血滤)和HDF(血液透析滤过)等，由于它们具有许多单纯血液透析所不能替代的优点，已被越来越多地用于ARF的治疗;但对一些低血压、出血、血管条件差的患者，适宜腹膜透析，该疗法简便、安全、经济，可广泛开展。
预防
1.严格掌握用药指征、药物剂量及疗程一般按常用剂量用药，如庆大霉素用药量为8～16万U/d，疗程以5～6天为宜，一般不能超过10天，且要避免反复用药。
2.避免在血容量不足情况下使用该类药物，如要使用，最好在用药前注意纠正水、电解质紊乱，以免肾毒性增加。
3.对老年人、糖尿病人和原已有慢性肾病尤其存在慢性肾功能不全者，尽可能避免和慎重使用该类药物。尽管老年人使用氨基糖苷类抗生素出现肾毒性是常见的，但如疗程不超过1周，能有效地减少肾毒性。
4.联合用药问题，应禁止与其他肾毒性药物合用，如第一代或第二代头孢菌素类和其他肾毒性药物如非甾体类消炎药等。
5.用药期间要注意严密监测尿常规、尿酶、肾功能，以便早期发现肾毒性作用，及时停药。
6.避免在酸中毒时使用。
7.根据患者的肌酐清除率调整用药剂量及给药间期，给予小剂量，疗程以不超过1周为宜。当肌酐清除率
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