介绍
法布里病(Fabrysdisease)即血管角质瘤综合征或安德森-法布里病(Andeson-Fabrydisease)，或α-半乳糖苷酶A缺乏病(alpha-galactosidaseAdeficiency)，是一种多器官多系统疾病，包括皮肤病变、神经系统病变、如无汗症、肢端感觉异常、心血管病变、眼部病变、其他如贫血，淋巴组织增生，肝脾肿大，骨无菌性坏死，肌病及低丙种球蛋白血症等。
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症状
1.肾脏表现肾脏受累主要表现为高血压、血尿、蛋白尿和脂肪尿，50%患者出现水肿。肾小管功能不全如浓缩稀释、酸化功能等障碍是本病的早期表现。随病情进展，30%患者在20～40岁最后进入终末期出现肾衰竭，此时肾脏体积变小。如肾血管病变比肾小球病变严重可并发肾梗死。肾脏病变是法布里病发病和死亡的首要原因。心血管病和脑血管病也是本病常见表现。肾脏病变最常表现为20～30岁间出现的隐匿轻微蛋白尿(0.5～2.0g/24h)。30～50岁常发展至尿毒症伴高血压，也有患者早在10～20岁发展至终末期肾脏病。一般肾病范围的蛋白尿不常见。无蛋白尿的患者在偏振光显微镜下可见尿中马耳他十字或在亮区显微镜下发现卵圆形的脂质体，提示存在脂质贮积病的可能。如在尿中发现髓磷脂体可确诊法布里病。杂合子(女性)和半合子(男性)患者尿中神经鞘脂的含量比正常人多20～80倍。患者可有轻微的镜下血尿。由于该疾病以X连锁的隐性方式传递，半合子肾功能衰竭很常见。而杂合子也可发展至终末期肾脏病。
2.系统的表现
(1)皮肤血管角质瘤：是本病特征性损害，发病率约90%，平均发病年龄17岁。以阴囊部角化血管瘤最为明显，常伴有面部毛细血管扩张，在皮肤超表层呈簇或葡萄状的点状的鲜红、紫红或红黑色的静脉血管扩张区，有出血倾向，压之不褪色，较大皮疹可有过度角化。系皮肤血管的内皮细胞与平滑肌因鞘糖脂的沉积而弱化后扩张而来。出生时仅可见，以后可扩展成4mm，可高出表面，分布于脐膝之间的所谓“坐浴区”(躯干下部、臂、股、髋部及会阴处)，常两侧对称。随年龄增长，角质瘤的数量与面积也增多增大。
(2)自主神经系统功能失常：神经系统表现常是本病最早出现的症状，发病年龄在10岁，最初表现可发生在年仅5岁的小儿，可先于血管角质瘤多年前出现，故儿科医师对此现象的认识十分必要。
血管角质瘤综合征神经系统受损的表现，主要是发作性痉挛掌痛(Fabrys危象)与四肢蚁爬感。Fabrys病患者痉挛掌痛与四肢蚁爬感典型表现是在冷热、运动、劳动后，手掌和足底间歇发作性刺痛、烧灼痛，向四肢近端放射，严重的周期性发作持续数分钟到数周。呈周期性发作疼痛者为77%，慢性病程者为89%，终身持续者为90%。也可表现为雷诺征、腹痛。随年龄增长疼痛发作次数减少、程度减轻。诱发因素有发热、天气变暖、运动、紧张、饮酒。疼痛程度剧烈时，常伴有疲乏无力、发热、出汗与血沉增快而误为风湿。查体无神经系统体征。
此外，尚有37%患者有中枢神经系统损害症状，发病年龄一般大于26岁，表现为脑卒中(占24%)，痴呆、被动和压抑社会交往活动障碍等人格改变(占18%)。脑脊液检查正常，脑部磁共振成像(MRI)检查可早期发现白质和灰质小的病灶。
自主神经功能受损可以出现少汗或无汗、缩瞳、泪液与涎液减少、阳萎与直立性低血压等，出现胃肠道症状者约有69%，表现为餐后发作性腹痛、腹泻、恶心呕吐，脂肪不能耐受等，多数患者明显消瘦。
(3)眼部病变：眼部体征是Fabrys病具有特征性变化之一。角膜混浊可见于所有的杂合子和大多数的半合子。患者可表现有晶状体前部和后部的异常，出现白内障及视网膜血管迂曲、扩张，角膜混浊、角膜漩涡状沉积物，尽管这不影响视力或视力轻度减退，特别是女性患者70%～80%可以仅表现出该病的眼部体征，当眼科医师发现患者角膜变性或者晶状体的改变时，应该想到Fabrys病，并建议患者去做基因检查，以便发现该患者的其他家庭成员是否也患有此病。因此，眼科医师在Fabrys病的诊断中应起着非常重要的作用。
(4)心脏损害：心脏受损常常是Fabrys病患者的死因之一。主要表现为传导障碍，心肌病，冠状动脉功能不全或冠状动脉阻塞导致心肌梗死，高血压(肾脏缺血导致肾素分泌增加)，瓣膜与升主动脉退行性病变(二尖瓣脱垂多见)。一般来讲，Fabrys病患者溶酶体酶α-半乳糖苷酶A酶活性仅有正常人的1%～17%，如果残余酶活性高，患者可以无症状或仅出现心脏的病变。当引起缺血性心脏病时患者可出现心绞痛、心肌梗死和充血性心力衰竭而死亡。
(5)其他系统器官：血管角质瘤综合征患者除以上临床表现外，还可以见到进行性感觉神经性听力丧失(78%);面部出现水肿，嘴唇增厚，唇皱褶增多畸形(56%);此外，部分患者可出现溶血性贫血、淋巴结病、肝脾肿大、骨无菌性坏死、肌病、肺功能减退、免疫功能低下，血小板聚集增强而易发生血栓与栓塞。
病因
本病为性连锁显性遗传疾病，致病基因定位于X染色体长臂中段Xq21至Xq24。因此，半合子男性病情重，而杂合子女性病情表现多样，多数轻度异常(如仅有角膜环生状混浊)，甚至无症状，少数重如男性。该基因突变导致α-半乳糖苷酶A(一种溶酶体水解酶)缺乏，使终端α-半乳糖残基不能从中性糖鞘脂(neutralglycosphingolipid)分子上解离，而使如此的中性糖鞘脂，主要为酰基鞘氨醇三己糖苷(ceramidetrihexoside)，也有较少的酰基鞘氨醇三己糖苷沉积至体内各器官致病。临床发现B型或AB血型的Fabry病患者常发病早、病情重，这是因为这两种血型人群还具有另外两个糖鞘脂——B和B1糖鞘脂，当α-半乳糖苷酶A缺乏时，它们亦不能解离掉分子终端的α-半乳糖残基，该B及B1糖鞘脂也一同沉积至器官组织。由于B或AB血型患者比O或A血型患者有更多的糖鞘脂沉积，故病情重。
检查
一、尿沉渣检查
⒈尿液检查常规检查可见血尿、蛋白尿和脂肪尿，肾小管功能不全如浓缩稀释酸化功能障碍等。尿沉渣检查可见有脂质包涵体的细胞超微结构检查发现含有典型包涵体和游离髓磷脂体的完整细胞。仔细镜检尿沉渣，常可见内含双折光脂质的泡沫样上皮细胞(此脂质细胞在偏光镜下形似马耳他十字架)对本病具有提示意义。
⒉血液生化检查血浆白细胞或成纤维细胞中的α-半乳糖苷酶活性明显降低其原理是由于溶酶体酶α-半乳糖苷酶A将酰基鞘氨醇水解为鞘氨醇和一个自由脂肪酸，当缺乏该酶时糖鞘脂在血浆中的浓度和组织中的沉积增多半合子患者血浆中酰基鞘氨醇三羟化物浓度增高可达正常值3倍在一些组织中增多可达300倍。
⒊羊膜或绒毛囊穿刺通过检测羊水及绒毛中(妊14周时)α-半乳糖苷酶的活性有助于产前诊断。
二、其它辅助检查
肾活检病理检查：
光镜检查信息
⒈光镜检查：光镜下肾小球脏层上皮细胞(有时还有壁层上皮细胞、内皮细胞及肾小管上皮细胞)增大含无数空泡空泡中充满脂质，偏光镜下见双折光脂质体形似马耳他十字架;肾小球壁局灶性增厚肾小球周围及间质纤维化。
本病肾小球变化最显著，石蜡切片显示肾小球脏层上皮细胞扩大，细胞内空泡形成空泡通常小而均一故细胞呈蜂窝状，胞浆几乎消失而不宜辨认壁层上皮细胞受累相对少见，内皮细胞和系膜细胞偶可见到空泡。在早期或较轻的患者，肾小球可无其他异常，随着病情进展至肾功能衰竭，逐渐进展至肾小球节段性或全球性硬化在硬化小球仍能发现有空泡形成的细胞，为进展性肾病患者的诊断提供了线索肾小管有相似空泡细胞以远曲小管和亨勒(Henle)襻最为明显。近曲小管细胞较少受累。动脉及小动脉中有大量空泡细胞。内皮细胞常受累细胞扩大呈泡沫状。血管中层平滑肌细胞内有大小不等的空泡。
锇固定塑料包埋组织切片用甲苯胺或亚甲蓝处理后，可在先前提到的细胞内包涵体的相应部位见到细的暗染的颗粒状包涵体。这种技术诊断价值更大，尤其是在完全或局灶硬化的肾小球，这种方法也可以用来辨认受累的间质细胞。
透射电镜检查
⒉免疫荧光检查：免疫荧光检查常为阴性。发展至晚期损害的肾小球，如节段性硬化时，可出现IgM、C3和C1q呈节段性或颗粒状分布于血管壁或系膜区。
⒊电镜检查：电镜下显示上述细胞包含无数圆或卵圆形层状小体(这些小体被称为“斑马小体”或“髓鞘脂影”)对本病诊断很有意义。
本病几乎所有肾脏细胞均可受累以肾小球毛细血管上皮细胞最甚，受累细胞溶酶体内可见典型的同心圆排列的层板样异常包涵物为电子致密的嗜锇性层状小体，由于切面不同可呈太阳光环状、蠕动的绒毛状或斑马纹状结构。多种细胞胞质内有多种形态扩大的溶酶体呈洋葱皮样、层板样致密实心球状或空泡状因此该病的溶酶体改变亦可呈多样性此外，还可有上皮细胞足突融合基膜灶性增厚等改变
三、相关检查
⒈α-半乳糖苷酶
⒉沉渣(尿)
鉴别
1.风湿病风湿热临床较为常见，一般有先期的链球菌感染史，抗“O”增高、皮下结节、关节炎及舞蹈病等症状体征，抗风湿治疗有效。
2.药物性眼损害药物性眼损害有明确的服药史，如氯喹可引起与Fabrys病相似的角膜混浊现象。
3.心脑血管性疾病年轻人出现严重的痛性神经病变或有抽风、偏瘫、人格与行为改变，伴进行性肾、心血管和脑血管的功能障碍，应想到本病，MRI可早期发现脑损害。
此外，注意与其他原因引起的肾小球肾炎和肾小管功能障碍的疾病相鉴别。
并发症
常见并发症有胃肠道病变如餐后上腹不适，早饱感，恶心，呕吐，腹泻和腹部痉挛性疼痛，空肠憩室并肠穿孔，如肾血管病变比肾小球病变严重可并发肾梗死，其他如心脏损害严重者可出现心绞痛，心肌梗死和充血性心力衰竭而死亡。
治疗
近年对法布里病的治疗进行了大量的研究，以寻求病因治疗，但目前还在探索中。至今本病主要为对症及支持疗法，特别是在疼痛和发热期间。主要是针对神经性疼痛、慢性肾功能不全、心脏病变等临床表现的对症治疗。
1.基因治疗和去除酶解物治疗美国生物学评估和研究中心(CBER)2003年批准了Genzyme公司生产的Fabrazyme(agalsidasebeta，agalsidase-ß)，并用于Fabrys病患者。Fabrazyme是经基因工程制出的α-半乳糖苷酶A，代替了患者体内缺乏脂肪代谢酶。临床试验显示Fabrazyme能通过弥补溶酶体酶的缺陷，启动积聚的脂质分解，定期清除器官、细胞内的脂肪沉积，缓解患者的疼痛症状，改善心脏功能和稳定肾功能，但仍不能逆转已存在的肾脏损害。尽管Fabrazyme在美国刚被批准，但它在欧洲的应用已有2年，在对58人的研究中，每2周静脉用药1次，可明显清除2/3患者肾脏和其他组织的脂肪积聚，患者疼痛症状也有明显减轻，摆脱了麻醉镇痛药，获得了较好的疗效。Fabrazyme的有效性研究和最终是否对患者有益，还有待进一步的研究。因Fabrazyme有一些严重的副作用，包括疼痛的输液反应和变态反应。美国食品及药品管理局(FDA)提醒在患者输液时应仔细监测注意临床副反应。其他提高酶活性的方法包括：如输正常人血浆、移植胎儿肝、血浆置换、输注白细胞、血小板、胎肝等，效果尚不肯定。
2.肾移植进入终末肾衰后可作透析或肾移植对肾衰竭的患者有效。新近发现肾移植后，尽管α-半乳糖苷酶活性并无明显上升，但在改善患者尿毒症症状的同时尚改善了全身脂质代谢。有报道在移植肾上又发现糖鞘脂沉积，但此沉积慢而轻微，对移植肾危害不大。由于移植肾提供了α-半乳糖苷酶，部分患者移植后肾外表现有所改善。
对法布里病肾移植患者要多加注意，因其常有不可预期的高死亡率(1年和5年的死亡率分别为43%，47%);这多是由于脓毒血症所致，现无证据表明法布里病肾功能衰竭患者的细胞和体液免疫系统与其他尿毒症患者有什么不同。尽管典型的糖鞘脂包涵体会在移植肾中再次出现，但程度和严重性少有临床意义。
3.对症治疗主要是针对神经性疼痛、慢性肾功能不全、心脏病变等临床表现的对症治疗。疼痛对加巴喷丁(Neurontin)、卡马西平或鸦片类药物反应差;阿司匹林可应用治疗;高血压可用血管紧张素转换酶(ACE)抑制药。对脂肪不耐受者，可应用专为脂肪吸收功能障碍者配制的Lipisorb液。此外，活血化瘀的中药可能对控制本病的症状有所帮助。
预防
本病目前无有效预防措施，积极对症治疗可有效控制病情进展，并预防早期发生肾衰竭。
相关疾病
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