介绍
肉芽肿性血管炎(GranulomatosiswithPolyangiitis,GPA)，既往称为韦格纳肉芽肿(Wegener\'sgranulomatosis,WG)。是一种坏死性肉芽肿性血管炎，属自身免疫性疾病。该病病变累及小动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及大动脉，其病理以血管壁的炎症为特征，主要侵犯上、下呼吸道和肾脏，通常以鼻黏膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症为开始，继而进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。
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症状
GPA临床表现多样，可累及多系统。典型的GPA有三联征：上呼吸道、肺和肾病变。
一般症状
可以起病缓慢，持续一段时间，也可表现为快速进展性发病。病初症状包括发热、疲劳、抑郁、纳差、体重下降、关节痛、盗汗、尿色改变和虚弱。其中发热最常见。发热有时是由鼻窦的细菌感染引起。
上呼吸道症状
大部分患者以上呼吸道病变为首发症状。通常表现是持续地流鼻涕，而且不断加重。流鼻涕可来源于鼻窦的分泌，并导致上呼吸道的阻塞和疼痛。伴有鼻黏膜溃疡和结痂，鼻出血、唾液中带血丝，鼻窦炎(图1)可以是缓和的，严重的GPA鼻中隔穿孔，鼻骨破坏，出现鞍鼻(图2)。咽鼓管的阻塞能引发中耳炎，导致听力丧失。而后者常是患者的第一主诉。部分患者可因声门下狭窄出现声音嘶哑，及呼吸喘鸣(图3)。
下呼吸道症状
肺部受累是本病基本特征之一，约50%的患者在起病时既有肺部表现，总计80%以上的患者将在整个病程中出现肺部病变。胸闷、气短、咳嗽、咯血以及胸膜炎是最常见的症状，及肺内阴影。大量肺泡性出血较少见，但一旦出现，则可发生呼吸困难和呼吸衰竭。有约1/3的患者肺部影像学检查有肺内阴影(图4)，可缺乏临床症状。查体可有叩浊、呼吸音减低以及湿啰音等体征。因为支气管内膜受累以及疤痕形成，55%以上的患者在肺功能检测时可出现阻塞性通气功能障碍，另有30%~40%的患者可出现限制性通气功能障碍以及弥散功能障碍[3]。
肾脏损害
大部分病例有肾脏病变，出现蛋白尿，红、白细胞及管型尿，严重者伴有高血压和肾病综合征，终可导致肾功能衰竭，是GPA的重要死因之一。无肾脏受累者称为局限型GPA，应警惕部分患者在起病时无肾脏病变，但随病情进展可逐渐发展至肾小球肾炎(图5)。
眼受累
眼受累的最高比例可至50%以上，其中约15%的患者为首发症状。GPA可累及眼的任何区域，可表现为眼球突出、视神经及眼肌损伤、结膜炎、角膜溃疡、表层巩膜炎、虹膜炎、视网膜血管炎、视力障碍等。
皮肤粘膜
多数患者有皮肤粘膜损伤，表现为下肢可触及的紫癜、多形红斑、斑疹、瘀点(斑)、丘疹、皮下结节、坏死性溃疡形成以及浅表皮肤糜烂等。其中皮肤紫癜最为常见[4]。
神经系统
很少有GPA患者以神经系统病变为首发症状，但仍有约1/3的患者在病程中出现神经系统病变。患者以外周神经病变最常见，多发性单神经炎是主要的病变类型，临床表现为对称性的末梢神经病变。肌电图以及神经传导检查有助于外周神经病变的诊断。
关节病变
关节病变在GPA中较为常见，发病时约30%的患者有关节病变，全部病程中可有约70%的患者关节受累。多数表现为关节疼痛以及肌痛，1/3的患者可出现对称性、非对称性以及游走性关节炎(可为单关节、寡关节或多关节的肿胀和疼痛)。
其他
GPA也可累及心脏而出现心包炎、心肌炎。胃肠道受累时可出现腹痛、腹泻以及出血;尸检时可发现脾脏受损(包括坏死、血管炎以及肉芽肿形成)。泌尿生殖系统系统(不包括肾脏)，如膀胱炎、睾丸炎、附睾炎等受累较少见。尚有肉芽肿侵及脑垂体引发尿崩症的病例报道。
病因
该病男性略多于女性，从儿童到老年人均可发病，最近报道的年龄范围在5-91岁之间发病，但中年人多发，40~50岁是本病的高发年龄，平均年龄为41岁。各种人种均可发病，根据美国GaryS.Hoffma的研究，GPA的发病率为每30000-50000人中有一人发病，其中97%的患者是高加索人，2%为黑人，1%为其他种族。我国发病情况尚无统计资料。未经治疗的GPA病死率可高达90%以上，经激素和免疫抑制剂治疗后，GPA的预后明显改善。尽管该病有类似炎性过程，但尚无独立的致病因素，病因至今不明
检查
1.血常规及血沉1/3的患者有中度贫血;轻度到中度白细胞增多，有时白细胞总数可达(10～20)×109/L，分类计数中性粒细胞明显升高，偶见白细胞减少，可有血小板减少，但在病情活动期血小板增多，偶可出现嗜酸粒细胞增多，所有患者血沉均有不同程度的增快。
2.尿常规可见有蛋白尿，血尿，管型尿。
3.大便常规潜血试验偶见阳性。
4.生化学检查部分患者有肝功能异常，当出现尿毒症时，血BUN升高，并有尿毒症的其他血生化异常，蛋白电泳示7球蛋白升高。
5.免疫学检查半数以上患者类风湿因子阳性，多见有IgA升高，可有IgE升高，补体正常或轻度升高，可测得免疫复合物和C-反应蛋白阳性，近1/3的患者HBsAg阳性，狼疮细胞阴性，少数患者抗核抗体为阳性和抗SS-A，SS-B抗体阳性。
抗中性粒细胞浆抗体(ANCA)对WG的诊断具有特异性，其中C-ANCA尤其如此，90%以上的活动期WG可为阳性，经治疗后的缓解期可使ANCA转为阴性，由此可通过ANCA的检测以作为病情活动性和疗效的观察指标。
X线检查起病阶段肺部通常无异常，部分病例肺部始终无X线改变，半数以上患者由于肺部血管炎和肉芽肿形成可有肺间质纹理增强及单个或多个大小不等的结节和肿块，直径可为数毫米和数厘米不等，肿块的轮廓可清楚规则，形似转移性肿瘤，也可因周围炎症而表现轮廓模糊和不规则，空洞相当常见，1/3～1/2的病例，空洞可随病情好转而缩小，病情复发时又可继续增大，空洞开始形成时壁厚，内壁不规则，之后可发展为薄壁空洞，形似薄壁囊肿，这些表现较有诊断参考价值。
CT检查：典型表现为两侧大小不等的多发结节，边缘光滑或稍模糊，约1/3～1/2呈厚壁空洞，内壁粗糙不规则，经治疗后空洞可变薄，甚至完全消失，约20%的患者呈单发结节，可呈现巨大空洞之改变，支气管内病变可引起阻塞性肺炎或肺不张。
此外，可出现少量胸腔积液，也可因坏死病灶破裂而引起血气胸，有肺动脉高压者，肺门血管扩大，少数病例肺门淋巴结增大，有心肌病变或心包积液者，心影呈普遍性扩大，与其他风湿病一样，均无特征性。
其他X线表现为鼻部软组织肿块，鼻旁窦炎性改变和附近骨质破坏，体层摄影可显示有喉，气管肉芽肿。
鉴别
1.显微镜下多血管炎：1993年以前将显微镜下多血管炎作为GPA的一个亚型，目前认为显微镜下多血管炎为一独立的系统性血管炎。是一种主要累及小血管的系统性坏死性血管炎，可侵犯肾脏、皮肤和肺等脏器的小动脉、微动脉、毛细血管的小静脉。常表现为坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎。累及肾脏时出现蛋白尿、镜下血尿和红细胞管型。抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性是显微镜下多血管炎的重要诊断依据，60-80%为髓过氧化物酶(MPO)-ANCA阳性，在荧光检测法示外周型(p-ANCA)阳性，胸部X线检查在早期可发现无特征性肺部浸润影或小泡状浸润影，中晚期可出现肺间质纤维化。
2.变应性肉芽肿性血管炎(Churg-Strauss综合征)：有重度哮喘;肺和肺外脏器有中小动脉、静脉炎及坏死性肉芽肿;周围血嗜酸性粒细胞增高。GPA与变应性肉芽肿性血管炎均可累及上呼吸道，但前者常有上呼吸道溃疡，胸片示肺内有破坏性病变如结节、空洞形成，而在变应性肉芽肿性血管炎则不多见。GPA病灶中很少有嗜酸性粒细胞浸润，周围血嗜酸性粒细胞增高不明显，也无哮喘发作[6]。
3.淋巴瘤样肉芽肿病：是多形细胞浸润性血管炎和血管中心性坏死性肉芽肿病，浸润细胞为小淋巴细胞、浆细胞、组织细胞及非典型淋巴细胞，病变主要累及肺、皮肤、神经系统及肾间质，但不侵犯上呼吸道。
4.肺出血-肾炎综合征(Goodpasturesyndrome)：是以肺出血和急进性肾小球肾炎为特征的综合征，抗肾小球基底膜抗体阳性，由此引致的弥漫性肺泡出血及肾小球肾炎综合症，以发热、咳嗽、咯血及肾炎为突出表现，但一般无其它血管炎征象。本病多缺乏上呼吸道病变，肾病理可见基底膜有免疫复合物沉积。
5.复发性多软骨炎：复发性多软骨炎是以软骨受累为主要表现，临床表现也可有鼻塌陷、听力障碍、气管狭窄，但该病一般均有耳廓受累，而无鼻窦受累，实验检查ANCA阴性。抗Ⅱ型胶原阳性。
并发症
可发生鼻腔黏膜糜烂、坏死，软骨和骨质破坏，常引起鼻中隔穿孔或由于鼻骨及软骨破坏塌陷而致鞍鼻。也可为丘疹、水疱、缺血性溃疡和皮下结节。皮下结节为坏死性肉芽肿性血管炎。还可伴有关节腔积液。少数患者还可出现腮腺炎、睾丸炎和前列腺炎。
治疗
1、糖皮质激素：活动期用泼尼松1.0-1.5mg·kg-1·d-1。用4～6周，病情缓解后减量并以小剂量维持。对严重病例如中枢神经系统血管炎、呼吸道病变伴低氧血症如肺泡出血、进行性肾功能衰竭，可采用冲击疗法;甲基泼尼松龙1.0g/d×3天，第4天改口服泼尼松1.0~1.5mg/kg/d，然后根据病情逐渐减量。
2、免疫抑制剂
(1)环磷酰胺:通常给予每天口服1.5-2mg/kg，也可用200mg，隔日一次。对病情平稳的患者可用1mg/kg维持。对严重病例给予1.0g冲击治疗，每3~4周一次，同时给予每天口服100mg。或每2周给予静滴0.6g~0.8g。环磷酰胺是治疗本病的基本药物，可使用一年或数年，撤药后患者能长期缓解。用药期间注意观察不良反应，如骨髓抑制等。循证医学显示，环磷酰胺能显著地改善GPA患者的生存期，但不能完全控制肾脏等器官损害的进展。笔者曾观察到一例患者间断应用环磷酰胺，总量达60g，控制良好。
(2)硫唑嘌呤：为嘌呤类似药，有抗炎和免疫抑制双重作用，有时可替代环磷酰胺。一般用量为1~4mg.kg-1.d-1，总量不超过200mg/d。但需根据病情及个体差异而定，用药期间应监测不良反应。如环磷酰胺不能控制，可合并使用硫唑嘌呤或改用硫唑嘌呤。
(3)甲氨蝶呤：一般用量为10~25mg，一周一次，口服、肌注或静注疗效相同，如环磷酰胺不能控制可合并使用之。
(4)环孢霉素A：作用机理为抑制IL-2合成，抑制T淋巴细胞。优点为无骨髓抑制作用。但免疫抑制作用也较弱。常用剂量为3~5mg/kg/d。
(5)吗替麦考酚酯：初始用量1.5g/d，分2~3次口服，维持3月，维持剂量1.0g/d，分2~3次口服，维持6~9月。
(6)丙种球蛋白：静脉用丙种球蛋白(IVIG)通过Fc介导的免疫调节作用，通过Fab干扰抗原反应或参与抗独特型抗体交叉作用而抑制抗体形成，抑制T淋巴细胞增殖及减少自然杀伤细胞的活性。大剂量丙球还具有广谱抗病毒、细菌及其他病抗体作用。一般与激素及其他免疫抑制剂合用，剂量为300~400mg/kg/d，连用5~7天。
(7)化疗方案：对一些难治性的患者，笔者曾在临床上试用了用于淋巴瘤的CHOP化疗方案，取得了一定的疗效。
3、其他治疗
(1)复方新诺明片(trimethoprim/sulfamethoxazole，SMZCo)：对于病变局限于上呼吸道以及已用泼尼松和环磷酰胺控制病情者，可选用复方新诺明片进行抗感染治疗(2~6片/日)，认为有良好疗效，能预防复发，延长生存时间。在使用免疫抑制剂和激素治疗时，应注意预防卡氏肺囊虫感染所致的肺炎，约6%的GPA患者在免疫抑制治疗的过程出现卡氏肺囊虫肺炎，并可成为GPA的死亡原因。
(2)生物制剂：利妥昔单抗即抗CD-20单克隆抗体可以清除B细胞，以往临床上主要用于治疗淋巴瘤，目前已经有两项随机对照临床试验证实该药能够诱导ANCA相关血管炎(包括GPA、变应性肉芽肿性血管炎和显微镜下多血管炎)缓解。另外，已经有临床试验证实依那西普(Etanercept)对GPA无效。
(3)血浆置换：对活动期或危重病例，可用血浆置换治疗作为临时治疗。但需与激素及其他免疫抑制剂合用。
(4)急性期患者如出现肾衰则需要透析，55%-90%的患者能恢复足够的功能。
4.对于声门下狭窄、支气管狭窄等患者可以考虑外科治疗。
预防
1.一级预防
(1)加强营养，增强体质。
(2)预防和控制感染，提高自身免疫功能。
(3)避免风寒湿，避免过累，忌烟酒，忌吃辛辣食物。
(4)室外活动时保护眼用眼罩防护及鼻部的保护。
2.二级预防早期诊断，了解眼、鼻感染情况，做好临床观察，早期发现各个系统的损害，早期治疗，主要控制眼、鼻的感染。
3.三级预防注意肺、肾、心及皮肤病变，并注意继发性金黄色葡萄球菌感染的发生。此外，神经系统、消化系统亦可能被累及，应用中药可有调节免疫，清热解毒，活血化瘀的功效。
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