介绍
皮肤黏膜淋巴结综合征又称川崎病(Kawasakisyndrome)，为一种急性全身性血管炎，以婴幼儿发病为主。1967年日本的川崎博士总结了1961～1967年50例有持续性发热、皮疹、淋巴结炎等特征性表现的病例后，将本病命名为皮肤黏膜淋巴结综合征而首先报道。此后，随即发现川崎病并非是一种良性的疾病，许多患儿由于并发心血管疾病而导致死亡。事实上，川崎病已成为引起儿童获得性心血管疾病的两个主要因素之一，在许多地方其危险性甚至大于风湿热。
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症状
1.诊断标准由于川崎病的病因尚不明确，所以没有经过验证的诊断标准，川崎病的诊断主要依靠临床标准。这些标准是由日本川崎病研究中心制定的，在表1中有详细的描述。川崎病有6种主要的临床表现，临床诊断时需要有其中的5～6项同时存在。在最近修订的标准中，由于许多患儿会较快地发生冠状动脉瘤，故只需4项表现即可诊断。美国心脏病学会的诊断标准与此大致相同，但必须有发热5天以上这一表现。越来越多的病人虽未符合诊断标准但因为有以上临床表现而被诊断为川崎病，并接受静脉免疫球蛋白治疗。由于在川崎病的回顾性研究中发现，急性发热后随即可诊断出有冠状动脉瘤的存在，故提示过去应用完全的诊断标准来确诊疾病是不恰当的。
2.分期川崎病是一种三相性的疾病。急性期通常持续1～2周，主要特征是发热，结膜充血，口咽部的改变、四肢末梢红肿、皮疹、淋巴结炎、无菌性脑膜炎、腹泻和肝功能受损。心肌炎常见于急性期，尽管冠状动脉炎也发生于此时，但心脏超声检查却无法检测出有否动脉瘤的存在。当发热，皮疹及淋巴结炎好转后进入亚急性期，此时约距离发热起始1～2周，出现手足脱皮及血小板增多。此外，此期冠状动脉瘤开始形成。猝死的危险最大。亚急性期持续至发热后4周。在起病后6～8周，当所有临床症状消失，血沉恢复正常后进入恢复期。
3.主要症状持续高热是急性期的特点。典型的发热通常起病急，热度高达39℃以上，呈弛张热。如没有及时治疗，高热可持续1～2周，有时可达3～4周。另一方面，如果及时静脉使用免疫球蛋白和大剂量的阿司匹林，发热常在1～2天内缓解。
在发热24～48h后常出现双侧结膜充血。球结膜充血较睑结膜多见，尤其多见于结膜周围。一般没有分泌物。裂隙灯检查可发现前葡萄膜炎。
口咽部的改变也见于热起后24～48h。最初是口唇泛红，几天后出现肿胀，皲裂及出血。最典型的是舌乳头增生，即草莓舌。口腔及咽部明显充血，但不伴有溃疡和分泌物。
通常在起病后3～5天出现手掌及足底发红，双手足硬肿。热起后10～20天手足硬肿与泛红趋于消退，进入亚急性期，指趾末端开始脱皮，进而累及整个手掌与足底。川崎病起病后1～2个月，在指甲上可出现横沟(Beau线)。
皮疹即使在同一病人也可有许多类型，可同时在四肢出现。皮疹多见于躯干和四肢近侧端，一般无显著特点。最常见的是斑丘疹，猩红热样皮疹和多型性红疹也较多见。腹股沟的皮疹和脱皮时有发生。以上这些均发生于急性期，较指甲端脱皮发生早。
比较而言，其他的症状可见于90%以上的川崎病患儿，而颈淋巴结炎仅见于近50%～70%的患儿。淋巴结肿大在起病后1～2天出现，多见于单侧，一般直径不大于1.5cm，触之柔软，但不可推动，无化脓。
4.伴随症状所有川崎病的相关症状都提示有多脏器受累(表2)。所有患儿都表现为烦躁不安。约有25%的患儿脑脊液中有单核细胞增多，蛋白质含量正常或轻度升高，糖含量正常。1/4～1/3的患儿有胃肠道的表现。在急性期，小关节可有关节炎的表现，而大关节受累多在起病后第2和第3周。那些有大关节渗出性病变的患儿可通过关节穿刺术来治疗。除了心血管的并发症外，其余受累脏器的病变均为自限性。
5.非典型的川崎病那些有发热及其他表现(少于4项)的患儿被称为不典型川崎病，同样有并发冠状动脉瘤的危险。不典型川崎病多发生于小婴儿，且这些症状不易被发现。因此，川崎病也是婴儿持续发热的鉴别诊断之一。在以上病例中，川崎病多是由于心脏超声检查发现冠状动脉瘤后才进行诊断。
6.较大年龄儿童的川崎病如上文所述，川崎病极少发生于大于8岁的儿童。其所有的临床特征在这个年龄阶段的儿童都表现得不够明显。在有限的报道中，这些患儿从发病到诊断所需的时间较长，因此常常耽误治疗。另外，一些伴发症状如呕吐、腹泻、体重下降、咽喉疼痛、头痛、假性脑膜炎比较多见。更重要的是，年长儿更易发生冠状动脉畸形。在年长的患儿中，起病年龄的大小及治疗的及时与否是决定其心血管并发症预后的重要因素。
通常采用第3届国际川崎病会议修订的诊断标准(1988年12月)进行诊断：
1.发热持续5天以上，少数少于5天，抗生素治疗无效。
2.四肢末端变化在急性期有手足硬肿、掌(跖)及指(趾)端有红斑;在恢复期甲床皮肤移行处有膜样脱皮。
3.皮疹多形性红斑，躯干部多，不发生水疱及痂皮。
4.球结膜双眼球结膜充血。
5.口腔黏膜口唇潮红、杨梅舌、口咽部黏膜弥漫性充血。
6.颈部淋巴结肿大非化脓性，直径大于1.5cm。
符合上述5项以上诊断标准者即可诊断，但需排除其他疾病，尤其应除外葡萄球菌、链球菌、麻疹和钩端螺旋体感染。对于符合上述4项或3项诊断标准者，若在病程中经超声心动图或冠状动脉造影证明有冠状动脉瘤(多见于6个月以下的婴儿或8岁以上的年长儿);或符合上述4项诊断标准，但超声心动图可见冠状动脉壁辉度增强(此型冠状动脉扩张少见)，在除外其他感染疾病(病毒性感染、溶血性链球菌感染等)时可以诊断为川崎病。若临床出现下列表现有助于非典型川崎病的诊断：①卡介苗接种处再现红斑，阴囊肿胀，肛周皮肤潮红;②血小板数显著增多;③C反应蛋白和血沉明显增加;④超声心动图显示冠状动脉扩张或动脉壁辉度增强;⑤听到心脏杂音或心包摩擦音;⑥出现低白蛋白血症。
2.分期川崎病是一种三相性的疾病。急性期通常持续1～2周，主要特征是发热，结膜充血，口咽部的改变、四肢末梢红肿、皮疹、淋巴结炎、无菌性脑膜炎、腹泻和肝功能受损。心肌炎常见于急性期，尽管冠状动脉炎也发生于此时，但心脏超声检查却无法检测出有否动脉瘤的存在。当发热，皮疹及淋巴结炎好转后进入亚急性期，此时约距离发热起始1～2周，出现手足脱皮及血小板增多。此外，此期冠状动脉瘤开始形成。猝死的危险最大。亚急性期持续至发热后4周。在起病后6～8周，当所有临床症状消失，血沉恢复正常后进入恢复期。
3.主要症状持续高热是急性期的特点。典型的发热通常起病急，热度高达39℃以上，呈弛张热。如没有及时治疗，高热可持续1～2周，有时可达3～4周。另一方面，如果及时静脉使用免疫球蛋白和大剂量的阿司匹林，发热常在1～2天内缓解。
在发热24～48h后常出现双侧结膜充血。球结膜充血较睑结膜多见，尤其多见于结膜周围。一般没有分泌物。裂隙灯检查可发现前葡萄膜炎。
口咽部的改变也见于热起后24～48h。最初是口唇泛红，几天后出现肿胀，皲裂及出血。最典型的是舌乳头增生，即草莓舌。口腔及咽部明显充血，但不伴有溃疡和分泌物。
通常在起病后3～5天出现手掌及。
病因
尽管许多学者做了大量研究，川崎病的病因目前尚不清楚。但大量流行病学和临床观察显示，川崎病是由感染所致。鉴于这种自限性疾病所表现出的发热、皮疹、结膜充血、颈淋巴结肿大以及好发于儿童、爆发流行时明显的地域分布都提示其发病与感染有关。
然而，标准的和更先进的病毒及细菌的检测手段和血清学检查均无法确定微生物是致病的惟一原因。尽管最初曾报道有大量可能的感染因素，包括EB病毒，人类疱疹病毒6、7，人类细小病毒，耶尔森菌，但进一步的研究均无法证实。在日本及美国，由于在爆发流行期间曾有某些家庭有洗涤地毯的经历，所以家庭中的尘螨亦被认为是致病因素，同样这也是偶然才发生。其他多种环境因素亦曾被认为是致病因素，包括使用某些药物、接触宠物及免疫反应，但都未被确认。相反，对患有川崎病的儿童的免疫系统所进行的观察发现，这些儿童都存在较严重的免疫紊乱。在急性期，外周血的活性T细胞、B细胞、单核/巨噬细胞的数量均上升。同时也有证据表明淋巴细胞及单核/巨噬细胞的活化伴随有细胞毒素分泌的增加。除此以外，循环抗体的存在对血管内皮亦有细胞毒素的作用。
由此，以上的观察支持免疫系统的激活是川崎病的发病机制之一这一学说。根据通常的免疫活化程度，由细菌和病毒所含蛋白质引起感染所致的疾病，其共同的特征是这些蛋白质起类似超抗原的作用(如葡萄球菌的毒性休克综合征毒素，表皮剥落毒素，链球菌的致热外毒素)，于是超抗原的假说建立。超抗原与一般的抗原有许多不同。它们激活了多克隆B细胞促使T细胞增殖并分泌细胞毒素，这些作用是通过存在于抗原递呈细胞表面的蛋白质将抗原性直接递呈到组织相容性复合体Ⅱ(MHCⅡ)上，与通常免疫反应前的蛋白质摄取相反。一般有大量的细胞毒素分泌并推动疾病的进程。在超抗原假说中，那些类似超抗原的生物体寄生于易感宿主的胃肠道黏膜上并分泌毒素。有时，在川崎病患儿的咽部及直肠可发现单由葡萄球菌分泌的毒性休克综合征毒素-1，但大多数的实验均未发现。所以超抗原的假说还有待证实。
检查
川崎病的诊断在实验室有许多典型的异常，但没有特殊性。急性期的标志物如ESR，C反应蛋白，α1-抗胰蛋白酶在发热后升高并可持续6～10周。在急性期白细胞总数正常或升高，多形核白细胞也升高。川崎病的患儿几乎没有白细胞减少症。正细胞性贫血较常见。在病程的10～20天是发生血小板增多症的高峰。肝酶在急性期有所升高，而胆红素的升高较少见。约有1/3的病人在起病第1周出现无菌性脓尿，且可间歇出现。由于川崎病患者有多克隆B细胞的活化，所以抗核抗体和类风湿因子可阴性。
1.胸部X片检查一般无临床意义，有肺纹理增多，少数患儿有片状阴影或胸膜反应，心影常轻度扩大，在有巨大动脉瘤的患儿，胸部X片检查只能在晚期提示动脉瘤的钙化影。
2.心电图没有特征性的改变，仅见PR间期和QT间期的延长，QRS波低电压，没有ST-T段的改变。ST段的升高，T波的倒置和病理性Q波的出现可以诊断为急性心肌梗死。
3.超声心动图二维超声心动图已广泛应用于评估心室功能，血液反流程度，心包渗出及冠脉解剖(图1)。它能较好地通过心脏超声波基线的描记在急性期指出冠状动脉可能扩张的程度。在亚急性期需重复心脏超声波检查，因为此期是冠状动脉瘤的好发时期，最易引起突然死亡。在康复期，再次复查心脏超声波可评估早期发现的畸形的进展情况。至今尚未有可以认可的冠状动脉内径的范围。日本川崎病研究委员会的经验如下;在小于5岁的儿童，其冠状动脉内径>3mm即可认为扩张。补充的标准是：若一段血管的内径较临近的血管大1.5倍，扩张即可诊断。除了直径外，冠状动脉的结构也很重要。受损的冠状动脉的血管腔不规则，壁厚，甚可因血栓堵塞管腔。
4.冠状动脉造影对于有心肌缺血及多个冠状动脉血管瘤的患者进行动脉造影是必要的，但必须在急性期和亚急性期完全恢复后才可进行。对于心脏超声不能明确的冠状动脉狭窄及冠脉末梢的损伤，选择性动脉造影均可清晰的显现(图2)。最近，在少数患川崎病的青少年及青年进行的磁共振冠脉造影被证实可确诊冠脉瘤。但是，这种检查技术也有局限性。
5.其他检查电子束(超高速)CT(EBCT)能显示冠状动脉主要分支，剪影后可单独显示冠状动脉投影图像，以明确冠状动脉瘤的类型和部位。电子束CT可显示川崎病并发冠状动脉狭窄、钙化，钙化可表现为小钙化斑点(A型)、弓型钙化(B型)或局部狭窄钙化(C型)。正常小儿血管内超声显示冠状动脉为对称性圆形内腔;血管壁平滑，不能显示内膜、中层和外膜三层结构(成人可显示三层结构)，如果显示血管壁有三层结构，提示内膜肥厚。放射性核素心肌显像可显示心肌灌注情况，明确冠状动脉灌注情况。
鉴别
川崎病有许多同其他感染性疾病相似的表现。需与其鉴别的有细菌性感染如猩红热，葡萄球菌引起的皮肤症状，中毒性休克，风湿热，洛基山斑疹热和细螺旋体病。病毒感染也要与川崎病鉴别，包括麻疹，EB病毒及腺病毒感染。非感染性疾病如Stevens-Johnson综合征、药物反应和幼年型类风湿性关节炎。
1.婴儿结节性多动脉炎病理变化与川崎病相似，主要损害中等动脉，尤其是冠状动脉，可形成动脉瘤和血栓，临床有发热、皮疹、结膜炎、颈淋巴结肿大，常死于心力衰竭，易与川崎病相混淆。但该病婴儿发病极少，肾损害严重，且预后不良，而川崎病为自限性疾病，肾损害轻，预后好。
2.渗出性多形性红斑本病可有发热、皮疹、眼球结膜炎和口腔损害，但其皮疹为多形性红斑伴大片脱皮，口腔有溃疡及假膜形成，眼结膜有紫蓝色分泌物，掌(跖)端无潮红等，可与川崎病相鉴别。
3.幼年类风湿性关节炎本病有发热、皮疹、淋巴结肿大、关节损害、指(趾)关节梭形肿胀、活动受限和心脏损害，应与川崎病相鉴别。但幼年类风湿性关节炎皮疹为一过性，手足无硬肿，掌(跖)端无潮红，甲床与皮肤移行处无膜状脱皮，类风湿因子和抗核抗体阳性等，可与川崎病相鉴别。
4.系统性红斑狼疮本病皮疹以面部为著，血中可找到狼疮细胞，抗核抗体和抗双链DNA抗体阳性等，可与川崎病鉴别。
5.感染性疾病葡萄球菌、溶血性链球菌、耶尔森菌、EB病毒、衣原体、麻疹、流感病毒、钩端螺旋体和白色念珠菌感染等，需与川崎病相鉴别。
并发症
1.心血管并发症心血管系统受累可引起心血管并发症而导致死亡，故显得尤为重要。许多患儿由于冠状动脉血栓而突然死亡，多见于起病后2～12周内。日本在20世纪70年代较早的报道说有1%～2%的病死率，但这一数据在90年代下降至0.08%，这主要归功于及时的诊断和适当的治疗。
(1)冠状动脉瘤：是川崎病中最严重的并发症。有近20%～25%的患儿有冠状动脉畸形，包括弥漫性扩张和动脉瘤。冠脉的扩张最早在平均发病10天时即可被发现，在起病4周后是发现冠脉病变的高峰。动脉瘤呈囊状或纺锤状。Kato及其研究小组对冠状动脉瘤的预后有详细的描述。血管造影发现，55%的冠脉瘤可能持续10～21年。90%的冠脉瘤可持续2年，但是，至今尚不明确冠状动脉瘤可持续的时间。冠状动脉表现为内皮功能紊乱、低顺应性、及血管壁增厚，而以上这些是否会增加早期动脉硬化症的发病率尚不明确。
(2)冠状动脉狭窄：42%的有持续性动脉瘤的患儿可发生冠状动脉狭窄。最严重的类型是发生巨大的动脉瘤(直径≥8mm)。巨大的动脉瘤是不会自行消退，且可发展成血栓，破裂或最终导致狭窄。在Kato等的长期调查中还发现，在594名患儿中有26名有巨大动脉瘤(4.4%)。在这26名中，12名(46%)有冠脉狭窄或完全阻塞，其中8名有心肌梗死。儿童心梗的表现不典型，可表现为恶心、呕吐、苍白、出汗、哭吵，年长儿常诉胸痛或腹痛。
(3)冠心病：某些临床表现发热6天以上，反复发热之间间隔48h以上，除了有Ⅰ°心传导阻滞以外的其他心律失常，小于1岁发病，心脏扩大，血小板计数、血清白蛋白及血细胞计数低。
(4)其他：除了冠状动脉受累外，还有其他心血管并发症。约有50%的患儿有心肌炎，常表现为心动过速并有心电图的改变。约有25%的病人有渗出性心包炎。约1%的患儿有瓣膜功能不全，二尖瓣反流。有2%没有治疗的病人发生全身性动脉瘤，通常这些患者亦有冠脉瘤。最常受累的动脉有腋动脉、髂动脉、肾动脉和肠系膜动脉。而广泛动脉受累导致血管收缩引起四肢末梢坏疽较罕见。使用前列腺素E及系统的阿司匹林治疗并用甲泼尼龙(甲基强的松龙)冲击治疗可获得意想不到的疗效。关于川崎病后有否脂类代谢的异常尚无定论。尽管在急性期有短暂的脂类代谢的异常，但起病后是否有长期的异常需要进一步的研究来证明。
2.消化系统损害约占25%，轻者仅轻微消化道反应，部分患儿可出现胆囊水肿，极少数严重者可出现麻痹性肠梗阻或肠道出血。临床可见呕吐，可伴胆汁，一般持续1～3天;腹泻，病后2～3天出现，为水样、蛋花汤样或胆汁样大便，持续3～7天，镜检和培养正常;腹痛、腹胀及黄疸，电解质紊乱和酸碱失调等。胃肠道症状能自行缓解或随病情好转而好转。肝脏肿大时可见右上腹胀满。
治疗
1.急性期治疗急性期的管理目的在于帮助炎症的减轻和防止冠状动脉血栓的形成。口服阿司匹林及大剂量的静脉应用免疫球蛋白是治疗的基础。如有因血栓所致的心肌梗死，溶栓治疗是必要的。
(1)阿司匹林：阿司匹林有消炎及抑制血栓形成的作用。但是，至今尚未有令人信服的资料提示单独使用阿司匹林可减少冠状动脉畸形的作用。在急性期，阿司匹林的用量是口服80～100mg/(kg·d)，4次/d。在日本，用量稍低，30～50mg/(kg·d)。川崎病急性期的患儿对阿司匹林吸收下降，清除增加，所以即使使用大剂量的阿司匹林也不能达到治疗剂量的浓度。但如存在呕吐、呼吸深快、嗜睡和肝损时，就需要监测血药浓度。当热度消退或起病14天后，阿司匹林剂量为3～5mg/(kg·d)，1次/d，能减少血栓的形成。如果在起病后6～8周没有发现冠状动脉瘤，血小板计数及血沉正常，阿司匹林可停药。另一方面，如有持续存在的冠状动脉瘤，阿司匹林治疗必须坚持。
(2)大剂量的人血丙种球蛋白：随机试验证明静脉使用大剂量的人血丙种球蛋白(>1g)，同时使用阿司匹林治疗，对减少冠状动脉畸形是有效及安全的。应在起病后10天内使用。在对7例随机试验的回顾性研究中，发现使用静脉人血丙种球蛋白和冠状动脉的损伤呈相反关联。在起病后使用了人血丙种球蛋白(
预防
本病病因和发病机制尚未完全明确，但已证明本病发生与病毒感染有关，应积极预防各种病毒感染性疾病，尤其是做好疫苗的接种等措施。除隔离传染源、切断传染途径外，免疫预防是重要而有效的措施，有人工自动免疫如接种减毒活病毒疫苗（脊髓灰质炎疫苗、牛痘疫苗和麻疹疫苗等）及灭活病毒疫苗（流感疫苗、狂犬病疫苗等）。尤其是减毒活病毒疫苗的应用，常能获得持久、有效的预防效果。其次是人工被动免疫，注射病人恢复期血清及免疫球蛋白，可短期预防，如麻疹病人恢复期血清和丙种球蛋白预防麻疹，乙型肝炎高价免疫球蛋白预防乙型肝炎等。近年来已研究应用多肽疫苗及基因工程疫苗，有高效、安全、可以大量制备等优点，但尚须进一步研究及完善。
相关疾病
心律失常 心肌炎 心肌缺血 头痛 脑膜炎 腹泻 血管炎 系统性红斑狼疮 结节性多动脉炎 风湿热 流感 贫血 白细胞减少症 中毒 血管瘤 淋巴结炎 川崎病 麻疹 水痘 猩红热 结膜炎 性病 疼痛 非典 冠状动脉瘤 急性心肌梗死 流行性感冒 腺病毒感染 心源性休克 肿胀 血栓形成 皮肤黏膜淋巴结综合征 幼年型类风湿性关节炎 前葡萄膜炎
