介绍
血栓性血小板减少性紫癜(TTP)为一罕见的微血管血栓-出血综合征，其主要特征为发热、血小板减少性紫癜、微血管性溶血性贫血、中枢神经系统和肾脏受累等，称为五联征，有前三者称为三联征。本病病情多数凶险，死亡率高达54%，年轻妇女稍多，且好发于育龄期，故可在妊娠期并发。治疗性流产后几天亦可发病，分娩后尤其易发生，亦有因口服避孕药、子宫切除后而发病者。有人报告同一家庭几个成员中发生TTP，有一组病例姐妹2人相隔几年发病，均发生于妊娠期。1955年Miner首次报道妊娠合并本病，迄今仅报道数十例伴发妊娠病例。
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症状
起病往往急骤，典型病例有发热、乏力、虚弱，少数起病较缓慢，有肌肉和关节痛前驱症状，以后迅速出现其他症状。亦有以胸膜炎、雷诺现象、妇女阴道流血为最初主诉。HIV感染者1/2病人无症状。患者发热占75%，神经系统症状占40%，头痛占61%。典型的临床表现主要有下列特点。
1.血小板减少引起出血以皮肤黏膜为主，表现为瘀点、瘀斑或紫癜、鼻出血、视网膜出血、生殖泌尿道和胃肠出血，严重者颅内出血。主要是因为微血管内血栓形成过程中消耗了大量的血小板所致。
2.微血管病性溶血性贫血主要是因血流经过病变血管时(特别是小动脉)，红细胞受到机械性损伤及破坏而引起不同程度的贫血。正常红细胞用51Cr标记后在TTP患者循环内半寿期仅3天(正常25～26天)。约1/2的病例出现黄疸，间接胆红素升高，20%有肝脾大，少数情况下有雷诺现象。
3.神经精神症状其严重程度决定本病的预后。有人报告168例中有151例出现神经系统症状，占90%，其症状特点为变化不定，初期为一过性，50%可改善，可反复发作。患者可有不同程度的意识紊乱，30%有头痛和(或)失语、说话不清、眩晕、惊厥、痉挛、感觉异常、视力障碍、知觉障碍、定向障碍、精神错乱、谵妄、嗜睡、昏迷、脑神经麻痹，45%有轻瘫，有时有偏瘫，可于数小时内恢复。
4.肾脏症状表现为蛋白尿、镜下血尿和管型尿，但肉眼血尿不常见。40%～80%有轻度氮质血症，肌酐清除率下降，这与肾脏血管广泛受累有关。重者可发生急性肾衰。
5.发热不同病期均可发热，常达38～40.5℃。其原因不明，可能与下列因素有关：
(1)继发感染，但血培养结果阴性。
(2)下丘脑体温调节功能紊乱。
(3)组织坏死。
(4)溶血产物的释放。
(5)抗原抗体反应使巨噬细胞及粒细胞受损，并释放出内源性致热源。
6.其他心肌多灶性出血性坏死，心肌有微血栓形成，并可发生心衰或猝死。心电图示复极异常或各种心律失常。亦有报告出现肺功能不全，有的出现腹痛、肝脾大，少数有淋巴结轻度肿大、各种类型的皮疹、恶性高血压、皮肤和皮下组织有广泛性坏死、动脉周围炎以及无丙种球蛋白血症等。
多数学者认为根据三联征(微血管病性贫血、血小板减少和精神神经症状)即可诊断TTP。但也有认为必需具备五联征(加发热及肾脏损害)才能诊断。Cutterman等的诊断标准如下：
1.主要表现
(1)溶血性贫血，末梢血片可见红细胞碎片和异形红细胞。
(2)血小板计数177μmol/L和(或)尿常规检查发现血尿、蛋白尿、管型尿。
若有2个主要表现加上任何一个次要表现，诊断即可成立。
病因
(一)发病原因
TTP的病因不明，无病因可查者称为原发性。部分病人可能与药物过敏、免疫风湿性疾病、妊娠、各种感染和遗传有关。近年报道HIV(人类免疫缺陷病毒)感染相关的TTP，伴有严重贫血和血小板减少及轻度肾功能不全。其病人血浆中存在1种或多种血小板聚集因子(PAF)，或缺乏正常血浆中存在的PAF抑制因子，使血小板聚集。有人在TTP病人血浆中分离出vWF巨多聚体，在体外能聚集血小板，认为vWF的代谢异常也可能与TTP的发病有关。
(二)发病机制
发病机制尚未阐明,目前认为有以下几种可能：
1.小血管病变在有明显病变的毛细血管中，电镜下可见内皮有血栓形成前病理变化，由于微循环中发生病变，故可引起微血管性红细胞溶解，后者又可加重局部的血栓形成，若病变较广泛，则可导致血小板减少。文献报道TTP可伴发系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、多发性结节性动脉炎、舍格伦综合征等，这些疾病的特点都有一定程度的血管炎病变。
有人发现TTP患者的血管内皮细胞中缺乏一种纤溶酶原激活剂，使局部纤维蛋白溶解功能发生障碍，导致小血管中血栓形成。研究证实，局部血小板激活可能在TTP发病机制中起一定作用。部分TTP患者老化期的血浆可使其血小板聚集活性逐渐降低，因此认为患者血浆中可能存在某种血小板激活因子(PAF)，也可能同时缺乏抑制血小板激活因子(PAFI)而致病。有人报告血小板的明显聚集需高分子VWF多聚物结合到血小板表面结构中的GPIb，随后血浆蛋白[可能是冻干人纤维蛋白原、凝血酶调节蛋白(thrombomodulin，TM)和纤连蛋白]结合到GPⅡb/Ⅲa复合物上去。
目前认为，血管内皮细胞损伤是TTP的致病因素之一。TM是在血管内皮细胞、胎盘合胞体滋养层和血小板的一高亲和力凝血酶受体。1991年，Takahashi等测定了13例急性TTP患者的TM。结果发现，8例患者TM浓度升高;合并SLE者TM浓度高于无SLE者。TM浓度与组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)和vWF：Ag明显相关，但与血小板数无关。急性TTP患者无论病情是否缓解，而TM浓度无明显差异。作者认为，TTP患者血管内皮细胞均有损伤，惟程度各异，TM浓度与病变严重程度有一定关系。
2.弥散性血管内凝血(DIC)本病的主要病理变化为微循环中有散在的血栓。有人认为本病的本质是DIC。Takahashi等检测了10例急性TTP患者的血浆凝血酶，抗凝血酶Ⅲ复合物(TAT)和纤溶酶-α2-抗纤溶酶复合物(PAP)。患者的TAT、PAP值均高于正常对照。但两者之间未见相关性。5例患者缓解后，其PAP和TAT值均明显下降，但其他止、凝血指标未见异常。作者认为，TTP患者确实存在有凝血酶和纤溶酶生成增多，但多数患者无消耗性凝血现象存在。
3.前列腺素(PGI2)合成减少或血浆中缺乏某些防止PGl2降解的因子约60%的TTP患者用全血或血浆可获得缓解，若用5%人血白蛋白治疗则恶化。研究发现患者PGI，生成正常，但其降解速度加速，提示正常血浆中有一种能防止PGI2迅速降解的因子，它不存在于清蛋白中。此因子的半衰期为2周，它能延长PGI2的生物活性，其缺乏可致PGI2减少，伴发微血管血栓形成。Hensby等(1979)报告TTP患者血浆中6酮-PGFIα减少，进一步证明这一学说。
有人认为本病为血管内皮缺乏促进PGl2形成的物质而致病，使用双嘧达莫可促进其形成而起治疗作用。亦有人报告以凝集的血小板中释放出来的β-TG能进一步阻止PGI2合成。
4.免疫学说有人认为，TTP患者的血管病变系免疫损伤所致。资料表明，TTP血清中的IgG可使内皮细胞杀死率达70%，而对照组仅16.8%。
Bums将3例TTP患者血清提纯的IgG与培养的人脐静脉内皮细胞一起孵育，免疫荧光法证实内皮细胞表面有IgG抗体结合。这种特异性抗体能引起内皮细胞进行性溶解，血管内皮细胞损伤可致PGI2形成低下，纤溶酶原激活剂降低，最后导致微血栓形成。
有的报道指出，TTP的血小板表面相关免疫球蛋白(PAIgG)增高，治疗好转时降低。血小板表面附有IgG时易被单核巨噬细胞系统破坏，致使血循环中血小板数减少。
检查
1.血象100%的病人均有贫血表现，为正细胞正色素性，1/3的患者血红蛋白30%)，持久性血小板减少者占92%，中位数(8.0～40.4)×109/L。白细胞升高者占60%，类白血病反应少见，但可有明显左移，并可见幼稚粒细胞。
2.骨髓象红细胞系统显著增生，巨核细胞数正常或增高，多数为幼稚巨核细胞，呈成熟障碍。
3.出凝血检查出血时间正常，血块收缩不佳，束臂试验阳性，凝血酶原时间延长占20%，部分凝血活酶时间延长占8%。FDP阳性者占70%，凝血酶时间延长占48%。一般无典型DIC的实验室变化。
4.溶血指标的检查直接Coombs试验阴性，继发性者少数可呈阳性。血清胆红素升高，轻度胆红素血症占84%～100%。游离血红蛋白升高，结合珠蛋白下降及血红蛋白尿。
5.免疫学检查10%～20%的患者狼疮细胞可阳性。抗核抗体50%阳性，少数类风湿因子阳性。补体大多正常。LDH100%升高，且与临床病理及严重程度相平行。
1.脑脊液压力与蛋白质轻度增高，细胞数正常，蛛网膜下腔出血少见。脑电图正常，或有弥漫性双侧皮质异常或局限性节律异常。
2.皮肤活检为最安全的病理诊断方法，瘀点区1/2病例阳性。骨髓凝块切片60%阳性。尸体解剖病理检查仅44%阳性，故阴性不能排除本病。
3.转化生长因子β1(TGFβ1)增加，对骨髓造血有抑制作用，即临床观察到缺乏明显补偿性造血，待临床缓解期仍维持一些抑制作用，以致仍有血小板激活情况的存在。
4.心电图呈ST-T变化，心律失常和传导阻滞少见。
5.胸片可见广泛性肺泡和间质变性浸润病变。
鉴别
1.弥散性血管内凝血(DIC)该病患者没有严重的溶血性贫血和一过性多变性的神经精神症状，却有严重出血、血小板减少、凝血因子减少、继发性纤维蛋白溶解的证据，蛋白C测定明显降低，组织因子抗原明显增高。TTP血小板减少外，有破碎红细胞，凝血因子一般并不减少，蛋白C测定正常，FDP不增高或轻度增高，3P阴性，组织因子抗原轻度下降，治疗后1个月不明显升高，而其抑制物(TFPI)明显升高。但有时TTP和DIC的鉴别较困难。
2.Evans综合征自身免疫性溶血性贫血伴免疫性血小板减少性紫癜，可有肾功能损害的表现，Coombs试验阳性，无畸形和破碎红细胞，无神经症状。
3.系统性红斑狼疮(SLE)有关节症状、肾损害、神经症状，并有溶血性贫血、皮肤损害，LE细胞阳性，外周血中无畸形和碎裂红细胞。
4.溶血尿毒症综合征(HUS)目前倾向于TTP和HUS是同一疾病的2种不同临床表现，是一种多基因性疾病，并属于血栓性微血管病(TMA)。HUS的病变以肾脏损害为主，大多数为4岁以下幼儿，成人偶见，发病时常有上呼吸道感染症状和消化道症状，以急性肾功能衰竭的表现最为突出，除微血管病性溶血及血小板减少外，一般无精神症状。
并发症
可伴发系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、多发性结节性动脉炎、舍格伦综合征等，这些疾病的特点都有一定程度的血管炎病变。
系统性红斑狼疮(SLE)有关节症状、肾损害、神经症状，并有溶血性贫血、皮肤损害，LE细胞阳性，外周血中无畸形和碎裂红细胞。
类风湿关节炎（Rheumatoidarthritis，RA）是一种以慢性侵蚀性关节炎为特征的全身性自身免疫病。类风湿关节炎的病变特点为滑膜炎，以及由此造成的关节软骨和骨质破坏，最终导致关节畸形。
多发性大动脉炎是指主要累及大动脉管壁的慢性非特异性炎症，可造成血管腔狭窄甚至阻塞。本病主要累及主动脉及其主要分支，因此可能使头部、上肢、下肢和内脏器官的血液供应受到影响，发病原因不明。由于本病可造成上肢或下肢动脉脉搏减弱或消失，故又被称为“无脉症”。
干燥综合征是一个主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病。由于其免疫性炎症反应主要表现在外分泌腺体的上皮细胞，故又名自身免疫性外分泌腺体上皮细胞炎或自身免疫性外分泌病。临床除有唾液腺和泪腺受损功能下降而出现口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺体外其他器官受累而出现多系统损害的症状。其血清中存在多种自身抗体和高免疫球蛋白。
治疗
(一)治疗
以往认为TTP是一种严重的疾病，病死率较高。近年来由于治疗方法的进步，其存活率可达60%～75%。由于TTP可能是多种病因引起，故应针对不同病情进行治疗，如抗感染、抗休克治疗等。
1.糖皮质激素单独使用者不多。一般开始用泼尼松60～80mg/d，必要时增至100～200mg/d。不能口服者亦可用相应剂量的氢化可的松或甲基强的松龙。对急性原发性TTP的治疗意见不统一，激素可能加重血小板血栓的形成。亦有人认为单用激素者只有11%有效，应与其他方法合用才能有较高的疗效。
2.免疫抑制剂特别对PAIgG增高者，常用长春新碱。近年有人报告长春新碱应考虑为本病的最初治疗，有效率占2/3。Pallavicini等(1994)提出TTP患者血浆置换和药物常规治疗无效时，长春新碱是一种有前途的药物，静注每周2mg，开始治疗后的第24～50天，长春新碱总量达6～14mg可完全缓解。
暴发性或进展性可用丝裂霉素、环孢素和顺铂等药物进行治疗。孕妇不宜用。
3.肝素TTP很少有DIC变化，故用肝素无益，且用肝素后可并发血小板减少性紫癜。
4.抗血小板聚集剂可用吲哚美辛、阿司匹林(600～2400mg/d)、双嘧达莫(潘生丁)
(200～600mg/d)、右旋糖酐-40(500ml，2次/d，共14天)。有人认为至少部分患者抗血小板药物对TTP初次缓解和维持缓解起重要作用。因此，抗血小板药在综合治疗中起辅助作用，取得缓解后可作为维持治疗，疗程需长达6～18个月，停药过早易复发。单用时疗效较差，常与糖皮质激素合用。
近年来介绍应用PGI2治疗本病，但此激素半衰期很短，故必须维持静滴，且仅适用急性病例，剂量为400mg，5次/d，或800mg，每8小时1次。孕妇不宜用。
5.脾切除目前意见仍不统一。多数人认为不宜单独行脾切除治疗本病，若病程7天内不能改善临床和生化表现，应及早应用。孕妇慎用。
6.输注血浆疗法有人报道单纯输血浆29例TTP中17例完全缓解，适用于慢性型或复发型，但须注意心血管负荷过重;当严重肾功能衰竭时，可与血液透析联合应用。上海瑞金医院曾见一例男性43岁TTP患者，输血浆为主要疗法，共输2200ml，昏迷20天后抢救成功，恢复健康。
7.血浆置换疗法自1976年开始采用本法治疗TTP后疗效迅速提高，达67%～84%，使TTP预后大为改观。当PAIgG不增高或经用大剂量激素无效的重症患者可考虑本法，特别适用于有心功能不全者。注意不宜用冷沉淀物作为血浆交换，以免大量vWF因子促发血管内血小板聚集。输注血小板应列为禁忌。
8.静注免疫球蛋白反复发作者，5g/d，共3天，对中危组TTP有效，缓解后稳定，但低危组不能证实有效，不作为一线治疗方法。
9.产科管理如孕前或早孕期发生TTP，不仅容易确诊，而且也有按上述处理取得成功的报道。但如本病发生在妊娠晚期，要明确诊断就较困难，特别与重度妊高征难以鉴别。因此，在临床确诊前，可先按重度妊高征处理原则积极处理。对可疑病人，若能及早输新鲜血浆及时结束分娩，或许能使病人存活。Kitay(1973)认为，TTP也可能是妊高征病理生理过程的某种发展，因此必须迅速终止妊娠，以改善预后。由于病情极为危重，故以剖宫产为宜。是否同时做脾切除则尚有争议。如胎儿血小板数正常，产道条件成熟，也可经阴道分娩。
(二)预后
妊娠与疾病的相互影响：有文献提示流产后和妊娠分娩后有促使TTP发生的可能。
妊娠罹患此病对母婴均极危险。据文献综述29例经病理验证妊娠合并TTP的患者中，只有6例产后存活达6个月，仅2例(7%)存活2年以上，婴儿存活仅9例，且其中2例胎儿娩出后发生血小板减少，其围生儿死亡率高达69%。本病发生在孕33周以后者不到半数，虽不会并发胎儿血小板减少，但可引起早产。因此对收住院的重度妊高征合并血小板减少的患者，有必要做血小板监测和仔细的血片检查，如发现有微血管性溶血性贫血，应警惕合并本病的可能。
预防
预防：积极治疗原发病，避免或减少服用磺胺类药物、口服避孕药，防止中毒及感染。
一、急性发作期，应卧床休息。加强必要的防护，避免创伤而引起出血。衣服应柔软、宽松，以免加重皮肤紫癜。避免剧烈运动及外伤，平时活动要避免关节受伤，一旦受伤应固定并局部冷敷。
二、饮食以高蛋白、高维生素及易消化饮食为主，避免进食粗硬食物及油炸或有刺激的食物，以免易形成口腔血泡乃至诱发消化道出血。多食含维生素C、P的食物。有消化道出血时，更应注意饮食调节，要根据情况给予禁食，或进流食或冷流食，出血情况好转，方可逐步改为少渣半流、软饭、普食等。同时要禁酒。
三、如有口腔粘膜与齿龈出血，应加强口腔护理，预防口腔感染，定时以复方硼酸溶液漱口。如齿龈及舌体出现血泡，小血泡一般无须处理，大的影响进食的血泡，可用无菌空针抽吸积血，局部以纱布卷加压至出血停止。
四、春、夏之际易发本病，因此在此期间要注意避免受凉、感冒，以免诱发发作。
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