介绍
慢性粒细胞白血病(chronicmyelocyticleukemia;CML)是一种好发于中年的获得性造血干细胞恶性克隆性疾病。主要涉及髓系，表现为持续性进行性外周血白细胞数增高，脾脏肿大。病程较缓慢，大多数以急性变而死亡。
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症状
大多数病人的病情进展隐匿，症状与白细胞数成正比。外周血白细胞数在(30～50)×109/L(3～5万/mm3)以下时多无症状，往往因其他疾病检查或健康检查时发现白细胞数高于正常或脾大而被确诊。白细胞数>(50～100)×109/L多有乏力，体重减轻，上腹饱胀，部分病人有溃疡病症多由嗜碱细胞细胞增多所致，或自感左上腹有肿物。
约90%病人脾肿大，肋下可及至巨脾及骨盆，程度不一，质硬常有明显切迹。50%病人有轻度～中度肝脏肿大。少数病人有轻度全身浅表淋巴结肿大及皮肤浸润。
胸骨压痛较常见，多在胸骨体部，但压痛区范围较小，这是本病的重要特征;其疼痛程度与白血病细胞的浸润成正比。
慢性期很少发热。白细胞过高时(如>200×109/L)易发生白细胞滞留症，可出现呼吸困难、头晕、血栓形成、神经精神症状、阴茎异常勃起等。脾区剧痛是脾梗死征象。急变时多有高热、剧烈骨关节疼痛或髓外浸润。
日本学者Kamada和Uchino以广岛原子弹受害幸存者发生CML为例，推测CML在白细胞数>10×109/L前有相当长的基因不稳定期，而后形成Ph染色体，这段时间至少4～5年，甚至可长达20～30年。即Ph染色体出现在先，随后白细胞数增高。白细胞数达到100×109/L后症状多明显，确诊后按传统方法治疗者的平均寿命3～4年。
临床分期：慢粒白血病的整个病程常可分为3期，慢性期(稳定期)、加速期(增殖期)和急性变期。慢性期可持续1～3年，进入加速期后患者常有发热、虚弱、体重下降、脾迅速肿大、胸骨和骨骼疼痛、逐渐出现贫血和出血。对原来有效的药物变得失效。实验室检查可有以下改变：①血或骨髓原始细胞>10%;②外周血嗜碱性粒细胞>20%;③不明原因的血小板进行性减少或增高;④除Ph染色体外又出现其他染色体异常;⑤粒-单系祖细胞(CFU-GM)培养，集簇增加而集落减少。加速期可维持几个月到数年。急性变期为慢粒白血病的终末期，临床表现与急性白血病类似。实验室可有下列表现：①骨髓中原始细胞或原淋+幼单≥20%，一般为30%～80%;②外周血原粒+早幼粒细胞>30%;③骨髓中原粒+早幼粒细胞>50%;④出现髓外原始细胞浸润。多数病倒的急性变向急粒变发展，20%～30%为急淋变，偶有单核细胞、巨核细胞及红细胞等类型的急性变。急性变预后极差，往往在数月内死亡。
根据脾大、血液学改变、Ph染色体阳性可作出诊断。对于临床上符合慢粒白血病条件而Ph染色体阴性者，应进一步作bcr/abl融合基因检测。
病因
(一)发病原因
病因不甚清楚，可能与放射有关。
(二)发病机制
细胞增殖动力学研究结果证明CML骨髓造血前体细胞的体外集落形成能力并未超过正常。但外周血有较多处于增殖活跃期的造血前体细胞，而正常外周血中仅有极少量静止期的前体细胞。根据上述结果，有的学者认为CML是增殖与分化不协调的结果。近年来有的学者认为CML时骨髓与外周血中髓系细胞增多，外周血中出现不同分化阶段粒细胞的原因可归结为bcr/abl基因本身是一种抗程序死亡基因，致使CML细胞不及时死亡，各系列不同分化阶段细胞大量蓄积于造血组织与血液中。或认为是CML干细胞黏附功能缺陷，致使干细胞过早地脱逸骨髓基质层而发生增殖与分化不协调，并使不成熟细胞易于穿过骨髓屏障进入血液循环中。干扰素α的疗效机制在于它可纠正造血干细胞的这种黏附缺陷。
根据细胞遗传学包括染色体核型分析，显带技术与荧光素染色体原位杂交术(FISH)及分子技术如Southern印迹法或反转录酶链反应(RT-PCR)等不同灵敏度的检测方法测定临床诊断为CML患者的骨髓或外周血细胞，可将CML分为3类：①90%以上的CML患者为Ph(+)CML。②5%以上的CML为Ph阴性，bcr基因重排或RT-PCRbcr/ablmRNA阳性，则是Ph(-)bcr/abl(+)CML，即染色体核型虽显示正常但存在融合基因。③极少数的病人为Ph(-)RT-PCR(-)CML。其中①与②均为典型的CML，其临床表现，病程进展相同，生存期无明显差异。而③与慢性单核细胞白血病相似，对CML常规治疗反应不佳，生存期较短。
Ph染色体存在于髓系、红系、巨核系及T、B淋巴细胞中，但不存在于骨髓成纤维细胞或其他组织细胞。慢性期时粒系受累为突出表现，亦常伴巨核细胞、血小板过甚或外周血三系均明显增多。急变时多突出一系，或为急粒变，或为急淋变，或为急性巨核细胞白血病变。其血象、骨髓象与急性白血病相似，进一步说明CML是造血干细胞疾病。
检查
1.血象外周血白细胞数显著增多，慢性期外周血白细胞可达(20～300)×109/L。分类中有不同成熟阶段的粒细胞，原粒加早幼粒细胞
鉴别
慢粒白血病需与以下疾病相鉴别。
1.Ph(+)急性白血病Ph染色体虽是慢粒白血病标记染色体，但在2%急粒白血病、20%成人急淋白血病中也可以出现，鉴别如下：①虽然极少数急粒白血病可伴Ph染色体，但巨脾、嗜碱细胞增多，Ph以外的附加染色体异常是CML急变的特点。Ph(+)ALL需与CML急淋变相区别：Ph(+)ALL易在完全缓解后Ph转阴，复发时再现，而CML急变者Ph染色体难以消减。更为重要的是在基因水平上两者存在差异，Ph(+)ALL中约半数的bcr重排与CML相同，发生在M-bcr，另半数的bcr断裂点在M-bcr上游约40kb的m-bcr上，其融合基因为e102，其表达产物分别为7.5kb的mRNA和P190蛋白，因此用不同的引物和探针可区别其融合基因。CML一旦急变，治疗反应甚差，急粒变者寿命很少超过半年，急淋变者可略延长至1.5年或2年。Ph(+)ALL较Ph(-)ALL预后为差，但对强化疗反应仍优于CML急淋变。
2.其他原因引起的脾大血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大。但各病均有原发病的临床特点，血象及骨髓象无慢粒白血病的改变。Ph染色体阴性等。
3.类白血病反应类白血病反应常并发于严重感染，恶性肿瘤等疾病。白细胞数可达50×109/L。但类白血病反应有各自的病因和临床表现。原发病控制后，类白血病反应亦随之消失。此外，脾大常不如慢粒白血病显著。粒细胞胞质中常有中毒颗粒和空泡。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多。NAP反应强阳性。细胞中Ph染色体阴性。血小板和血红蛋白量大多正常。
4.骨髓纤维化原发性骨髓纤维化症脾大显著，血象中白细胞增多，并出现幼粒细胞等，可与慢粒白血病混淆。但骨髓纤维化外周血白细胞数一般比慢粒白血病少，多不超过30×109/L，且波动不大。NAP阳性。此外，幼红细胞持续出现于血中，红细胞形态异常，特别是泪滴状红细胞易见。Ph染色体阴性。病程较长。
并发症
主要出血、脾梗死、呼吸窘迫综合征、全身衰竭等。呼吸窘迫综合征是指严重感染、创伤、休克等肺内外袭击后出现的以肺泡毛细血管损伤为主要表现的临床综合征，属于急性肺损伤是严重阶段或类型。其临床特征呼吸频速和窘迫，进行性低氧血症，X线呈现弥漫性肺泡浸润。
治疗
(一)治疗
慢粒的治疗可分为化疗、干扰素治疗和骨髓移植。化学治疗目的是使疾病缓解而非治愈。通过化学治疗使白细胞总数保持在10×109/L，并继续长期无症状。慢粒的各种治疗方法中，骨髓移植治疗有可能疾病痊愈，干扰素可使部分患者达生物学缓解，其他各种治疗方法一般不能改变慢粒的自然病程。
1.化学治疗
(1)羟基脲(hydroxyurea，Hu)：羟基脲已成为治疗慢粒的首选药物，它是一种核糖核苷酸二磷酸还原酶抑制剂，间接抑制DNA合成，是S期特异性药物。该药作用迅速，用量为1～4g/d，分2～3次服用，数天内即可使白细胞迅速下降。待白细胞降至20×109/L时，剂量减半。当白细胞降至10×109/L时，改用小剂量(0.5～1g/d)维持治疗。需经常检查血象，以便调节药物剂量。副作用较少，包括消化系统症状或皮肤潮红、皮疹等。该药被排出体外迅速，无蓄积作用，亦无后继严重副作用。缩脾作用亦快，白细胞降至正常的时间短于白消安(马利兰)，维持慢性期时间略长于白消安(马利兰)，口服方便。是治疗慢粒慢性期(CML-CP)的一线药物，对加速期亦有效。Hu对慢粒慢性期的血液学缓解率为70%～80%，但不能消减Ph染色体及防止急变。
(2)白消安(busulfan，Bu，马利兰)：用药2～3周后外周血白细胞才开始减少，停药后白细胞减少可持续2～4周。故应掌握剂量。初始剂量为4～6mg/d，口服。当白细胞降至20×109/L时宜暂停药，待稳定后改小剂量(1～3天，每次2mg)，使白细胞保持在(7～10)×109/L。个别患者即使剂量不大也可出现骨髓抑制，应提高警惕。长期用药可出现皮肤色素沉着，类似慢性肾上腺皮质功能减退的表现，精液缺乏及停经，此外还有促使急性变的可能。
(3)小剂量阿糖胞苷(Ara-C)[15～30mg/(m2·d)，静滴]，不仅可控制病情发展，且可使Ph染色体阳性细胞减少甚或转阴。
(4)高三尖杉酯碱(homoharringtonin，HHT)：为我国独创的抗白血病药物。可减少Ph(+)恶性克隆。对骨髓还有显著抑制作用。剂量为2mg/(m2·d)，2周为1个疗程，间歇1～2周可重复给药。
(5)靛玉红(indirubin)亦是我国独创的中药中提取的药品。剂量为75～150mg/d，分次口服。用药20～40天白细胞下降，约2个月降至正常水平。血液学缓解率为80.6%，亦不能达遗传学缓解或防止急变，对急变期无效。副作用有腹痛、腹泻、骨关节疼痛等。
(6)其他药物：巯嘌呤(6MP)、苯丁酸氮芥(瘤可宁)、环磷酰胺及其他联合化疗亦有效。但只有在上述药物无效时才考虑。
(7)慢粒慢性期的强化治疗：慢粒患者经过2～4年的慢性期后，多数病例进入加速期及急变期，由此就提出了在慢性期应用强力联合化疗以改善患者的病程进展。诸如COAP、DOAP等方案，不仅可使中位生存期延长(从30～45个月提高到50～65个月)，并可使1/3～1/2病例的Ph(+)克隆细胞数降至30%以下。但这种方法尚未被广泛采纳。化疗时宜加用别嘌醇(0.1g，1次/6h)。并保持每天尿量在1500ml以上和尿碱化，防止高尿酸血症肾病。待白细胞下降后停药。
2.生物治疗干扰素α(Interferon-α，IFN-α)治疗慢粒的目的，不仅在于使患者血液学缓解，更重要的是达到细胞遗传学和完全生物学缓解，减少和消除Ph(+)细胞。它可使70%病人达到血液学缓解(HCR)，30%～40%病人获遗传学缓解，少数病A(0～20%)RT-PCR转为阴性，约可使25%病人不发生急变期，中位生存期明显长于Bu或Hu(72个月∶52个月)，但对加速期与急变期无效。剂量为300～900万U/d，皮下注射，每周3～7次，持续用药1～2年。
由于干扰素(IFN-α)起效约在治疗后1～3个月，现有较多学者采用Hu与Bu或小剂量阿糖胞苷与干扰素(IFN-α)。目前西方国家已将干扰素(IFN-α)列为治疗CML-CP的一线药物。常见副作用为注射后数小时发生寒战、高烧、全身肌肉关节酸痛，解热镇痛药可减轻此不良反应，但仍有少数病人不能耐受。部分病人多次用药后发热减轻或消失。少见的副作用有体重减轻、免疫性溶血、血小板减少或甲状腺炎。偶有心律不齐、充血性心功能不全或精神抑郁。个别病人因产生抗干扰素(IFN-α)抗体而使药物失效，可暂停药间歇2～4周后再用。
3.骨髓移植及外周血干细胞移植
(1)同种异体骨髓移植(allo-BMT，ABMT)：传统的化疗不能延长慢粒的慢性期或提高其生存率，唯有骨髓移植才有可能治愈慢粒。长期观察表明，50%～60%的慢粒慢性期患者经ABMT后可获得痊愈。若于加速期或急变期进行移植治疗，其成功率、预后远不如慢性期，目前主张慢粒于发病1年内应进行移植治疗，否则一旦病情进入加速期则疗效及预后完全不同。
行骨髓移植应综合考虑以下因素：①患者的年龄及一般情况，随着年龄的增长，移植后GVHD及间质性肺炎的发生率增多。一般认为年龄≤35岁最佳。②疾病的严重程度及各种预后因素。③有无HLA相配的供体。故对老年患者不主张行异体骨髓移植。
(2)自体干细胞移植同种异体骨髓移植可治愈慢粒，但受供体和患者年龄限制，仅少数患者可从中受益，而自体造血干细胞移植(ASCT)不受上述2个因素的限制，更有实际应用价值。研究发明，大多数慢粒患者血液和骨髓中含有大量正常造血祖细胞。这些正常造血细胞在体内虽被白血病细胞的增殖优势所抑制，但其功能是完整的。
自体移植治疗慢粒的效果优于常规化疗，其5年生存率显著高于常规化疗组。慢性期患者，年龄因素对患者近期疗效有一定的影响。但长期生存率比较，年龄因素无明显的影响。为此自体移植不仅有益于年轻的慢粒患者，大多数老年患者亦有一定疗效。移植后预防性的给予干扰素α有利于正常造血的恢复。
4.择优方案
(1)慢粒慢性期的治疗：
①羟基脲+干扰素α为常用的方案：羟基脲1.0g/次，3次/d，口服。如果白细胞低于10×109/L，可逐渐减量或停药。白细胞明显增高时，可加用别嘌醇100mg/次，3次/d，口服，以预防由于细胞大量破坏而导致的高尿酸血症。干扰素α300万U，3次/周，皮注。用药时间需半年以上。
干扰素α300万U，3次/周，皮注。用药时间需半年以上。
②小剂量阿糖胞苷+干扰素α：本方案在国内外专家认为是最佳方案，既可以获得血液学缓解，又可以获得遗传学缓解，即Ph染色体及bcr/abl融合基因转阴，患者生存期明显延长。
阿糖胞苷20mg/m2，2次/d，肌注，每月用药2～3周，需坚持6个月以上。
干扰素α300万U，3次/周，皮注。
(2)慢粒急变期的治疗：慢粒患者一旦发生急性变，治疗方案均疗效不佳。如果慢粒急粒变应首选IA方案：
伊达比星(去甲氧柔红霉素)(I)10mg，第1～3天，静推。
阿糖胞苷(A)100mg，1次/12h，第1～7天，静滴。
其次可选择VAC方案：
依托泊苷(足叶乙甙;VP-16)100mg，第1～3天，第8～10天，静推。
中剂量阿糖胞苷(A)500mg，1次/12h，静点1h以上。
卡铂(C)150mg，第1～3天，第8～10天，静滴。
5.慢粒的几种特殊情况的处理
(1)巨脾：慢粒合并巨脾者，一般不需作脾切除，化疗药物多数有效，慢粒缓解后脾脏即缩小。当巨脾有明显症状者又不适宜手术切除时可考虑局部放疗。巨脾伴明显血小板减少或贫血等脾亢症状需经常输血者，可考虑作脾脏切除。
(2)高黏滞血症：慢粒患者呈现高黏滞血症的主要原因是外周血白细胞计数过高(>300×109/L)。治疗可采用白细胞分离术及化疗。待白细胞下降后即减量或停药。
(3)血小板增多的处理：国外文献报道，慢粒患者中约有8%的病例于诊断明确时，血小板计数>1000×109/L。慢粒合并血小板增多的治疗可采用γ干扰素或血小板分离术或化疗。一般不主张用32P治疗，亦不宜用阿司匹林治疗。慢粒若于病程晚期出现血小板增多，要警惕可能是急变或加速期的先兆。
(4)脾梗死：一般采用保守治疗。重者及梗死反复发作者，可作脾切除。
(5)阴茎异常勃起：慢粒患者出现阴茎异常勃起的原因与外周血高白细胞及血小板计数过高有关。文献报道其发生率为1%～2%。治疗主要是针对高白细胞及高血小板计数的治疗。
6.治疗展望
(1)日本学者首先提出乌比美克(Bestatin)：一种亮氨酸胺肽酶抑制剂可能通过免疫调节或通过纠正CML干细胞的黏附功能使其造血干细胞增殖分化转为正常。他们报道23例Ph+CML慢性期全部达到HCR，其中6例达到遗传学缓解，甚或可使bcr/abl融合基因转录产物消失。现已有国产制品正在临床Ⅱ期试验中。
(2)Herbimycin(Benzoquinoidasamycinantibiotic)：为苯奎类环状霉素，是酪氨酸激酶抑制剂。体外实验对CML及Ph(+)ALL细胞株有明显抑制作用，对Ph阴性细胞株无效。实际是对抗酪氨酸激酶活力，不减少bcr/abl的表达。该药尚在体外实验阶段。
(3)氟达拉滨(Fludarabin)为治疗慢性淋巴细胞白血病的有效药物：体外实验证明该药能对抗bcr/abl的抑制程度性死亡作用。还有学者将此药列在强化治疗方案之中，但尚未见单项药物治疗CML的报道。
(4)基因治疗中以反义寡核苷酸技术的研究最具有吸引力，已有相当数量鼓舞人心的体外实验结果，目前还有一定的技术难关，尚未推广应用，但基因治疗是征服肿瘤的极有希望的疗法。
7.疗效标准
(1)血液学标准：血液学完全缓解(HCR)：全部症状与体征消失，包括脾肋下摸不到，血象及骨髓象正常，外周血白细胞数≤10×109/L，无不成熟细胞，红细胞数、血红蛋白及小板数正常持续4周以上。
血液学部分缓解(PHR)：①白细胞数降至治疗前50%以上或≤20×109/L(2万/mm3)，血红蛋白及血小板数正常，骨髓中原粒加早幼粒细胞低于10%：或②白细胞数正常但仍有幼稚细胞;或③脾较治疗前缩小50%或仍可触及。上述条件持续4周以上。
血液学进步：白细胞数及血小板数较治疗前减少50%以上，但未能达到正常血象及骨髓象。脾脏缩小
预防
1.危险因素
(1)电离辐射：离子照射是引起慢性粒细胞性白血病的重要因素，离子照射一般包括：X射线诊断与治疗、放射性药物摄入和放射治疗。
(2)化学因素：许多化学制剂是诱发白血病物质。常年接触苯类化合物与白血病的发生密切相关。由保泰松、氯霉素所致的再生障碍性贫血患者发生白血病的危险也随之加大。此外，肿瘤患者应用烷化剂如白消安和环磷酰胺之后发生重叠癌的报道日益增多，放疗和化疗联合使用时发病率升高得更为显著。
(3)病毒因素：资料证实，在白血病肿瘤细胞中存在依赖于RNA的DNA聚合物(又叫反转录酶)进一步肯定了白血病的病毒学说。RNA肿瘤病毒能改变细胞内DNA的遗传密码，一旦发生转录，病毒的DNA与宿主细胞核中的前转录基因结合，再翻译生成转变蛋白，使所寄生的细胞发生恶性转变。
(4)遗传因素：临床资料发现，同卵双生者都患白血病的几率比其他人群高5倍左右。目前一般认为遗传因素对白血病产生的影响是肯定的，但白血病绝不是“家族遗传性”疾病。
2.三级预防
一级预防：
(1)提倡环境保护，减少自然资源(如水、大气、土壤等)的污染。
(2)多食新鲜水果、蔬菜，合理膳食，适当体育锻炼，增强机体抵抗力。
(3)对放射性药物、化学制剂(尤其是烷剂)的应用要严格掌握其适应证及药物剂量，避免滥用，同时或随后给予相应的保护药物，降低药物性慢粒的发生。
(4)对长期在放射性环境中工作的人们采取必要的保护措施，如穿防射线的隔离服，定期疗养，补充多种维生素等。对有放射性的仪器或物品妥善保管及隔离，避免对周围人的辐射。
(5)孕妇在受孕过程中应避免电离辐射及不必要的药物摄入。
二级预防：开展人群普查，老年人应定期体验。对可疑病例给予血象、骨髓象等进一步检验，做到早期发现、早期诊断、早期治疗。
三级预防：对已确诊为慢粒的患者根据机体状况，病情进展，各重要脏器功能给予系统的相应治疗，控制病情，提高病人生活质量并延长生存期。
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