介绍
非霍奇金淋巴瘤(NHL)是具有很强异质性的一组独立疾病的总称。在我国也是比较常见的一种肿瘤，在常见恶性肿瘤排位中在前10位以内。NHL病变是主要发生在淋巴结、脾脏、胸腺等淋巴器官，也可发生在淋巴结外的淋巴组织和器官的淋巴造血系统的恶性肿瘤。依据细胞来源将其分为三种基本类型：B细胞、T细胞和NK/T细胞NHL。临床大多数NHL为B细胞型，占总数70%～85%。NHL在病理学分型、临床表现与治疗个体化分层上都比较复杂，但是一种有可能高度治愈的肿瘤。目前发病率在不同年龄阶段呈明显上升的趋势。
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症状
由于NHL是一组淋巴造血系统恶性肿瘤的总称，所以临床表现既有一定的共同特点，同时按照不同的病理类型、受侵犯的部位和范围又存在很大的差异。病变虽然发于淋巴结，但依据淋巴系统的分布特点，使得NHL基本属于全身性疾病。
1.局部表现
(1)淋巴结肿大是最常见、最经典的临床表现。特点为无痛性、渐进性增大。部分淋巴结在迅速增大时会出现局部的压迫症状，伴有肿胀与疼痛感。浅表淋巴结肿大在颈部、锁骨上、腋下部位多见。深部淋巴结肿大在纵隔、腹膜后、肠系膜部位多见。受侵犯淋巴结部位常表现为跳跃性的，无一定规律性。
(2)淋巴结外器官主要为胃肠道、皮肤、骨髓、中枢神经系统等部位。在甲状腺、骨骼、生殖系统、鼻腔部等也是易侵犯的器官。淋巴结外器官受侵犯可以与淋巴结共同存在，也可单独存在。临床表现复杂而多样性。
(3)鼻腔病变原发在鼻腔的淋巴瘤大多数是NHL。病理类型主要是NHL中的鼻腔NK/T细胞淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤。早期病变多局限在一侧鼻腔下鼻甲部位，表现为鼻塞、鼻出血、局部黏膜溃疡等。随着疾病进展可侵犯对侧鼻腔或邻近的组织和器官，表现为耳鸣、听力下降、咽痛、声嘶、面颊部肿胀等。肿瘤侵袭可破坏骨质造成鼻中隔、硬腭穿孔等相应的症状。
2.全身表现
在淋巴结肿大之前或同时可出现不同的全身症状。
(1)发热多数NHL患者具有发热，但发热持续的时间、温度的高度、发热周期性变化均可不同。部分患者发热持续时间可以以月计算，最终需取得相关部位的病理依据才得以诊断。
(2)盗汗与消瘦由于机体免疫功能的衰竭和肿瘤疾病的进展，或伴有发热等消耗性因素，患者常出现多汗、夜间的盗汗及体重的进行性下降。
(3)皮肤瘙痒和皮肤病变NHL可有一系列非特异性皮肤表现，肿瘤可原发在皮肤，也可是继发皮肤侵犯，发生率在13%～53%。部分皮肤瘙痒可在确诊前就发生。常见的皮肤表现糙皮病样丘疹、带状疱疹、全身性疱疹样皮炎、皮肤色素性改变、结节红斑等。皮肤损害呈多形性，斑块、水疱、糜烂、结节等，部分皮肤损害后可经久破溃、渗液。由于肿瘤的侵袭和免疫功能的降低极易合并感染而长期不愈合，也是引起NHL患者发热的原因之一。
(4)腹部表现肠系膜、腹膜后淋巴结是最常见病变部位，胃肠道则是最常见的结外病变部位。根据受累部位常表现为腹部饱胀感、腹痛、消化不良、腹部包块、消化道出血等，易出现肠梗阻、肠穿孔等急腹症表现。肝脾肿大在NHL患者中并不少见，多数是肝脾受侵犯所致。
病因
导致NHL发病率增高的原因尚不明确，应是多种因素共同作用的结果。
1.免疫功能异常
不论是先天性或后天性免疫功能失调均是相关因素。如后天自身免疫性疾病患者，干燥综合征、系统性红斑狼疮等常伴有T淋巴细胞功能受损，从而影响机体对病毒感染和新生恶性细胞的免疫应答，在这部分患者中NHL发病率上升了数倍。
2.病毒感染
多种病毒与NHL有关。包括EB病毒、嗜人T淋巴细胞Ⅰ型病毒、人疱疹病毒8型等。
3.细菌感染
细菌并不能直接刺激肿瘤细胞，但可通过刺激肿瘤特定区域内的细胞，促使细胞恶性增生，而导致肿瘤的发生。目前已知NHL中的胃黏膜相关组织淋巴瘤的发生90%以上与幽门螺杆菌感染有关。
4.遗传因素
家族中近亲患有某种血液/淋巴系统恶性疾病史者，NHL发病风险可能会增加2～4倍。
5.其他因素
化学物质的应用增多、放射线暴露增多、不良生活方式等。如染发剂就可能是发病的危险因素。
检查
1.创伤性检查
主要根据病变的大小、生长的部位和创伤检查可能带来的风险而决定操作的方式。①浅表肿大淋巴结直接穿刺;或在超声、CT定位引导下经皮进行深部淋巴结及占位病变穿刺针吸细胞获取标本。此种方法价值存在一定的争议。②根据病变部位可在支气管镜、纵隔镜、胃镜、结肠镜等内镜辅助下取组织细胞标本。③各种手术方式获取淋巴结或病变部位细胞标本。④骨髓穿刺和活检。⑤腰椎穿刺进行脑脊液细胞学检查。
2.非创伤性检查
①实验室检查包括全血细胞计数、血沉、乳酸脱氢酶、β2微球蛋白和肝肾功能等。②影像学检查包括全身CT、磁共振、正电子发射型断层扫描技术(PET/CT)等。
3.其他
全身一般状况评估性检查。
鉴别
1.慢性淋巴结炎一般的慢性淋巴结炎多有感染灶，在急性期感染，如足癣感染，可致同侧腹股沟淋巴结肿大，或伴红，肿，热，痛等急性期表现，或只有淋巴结肿大伴疼痛，急性期过后，淋巴结缩小，疼痛消失，通常慢性淋巴结炎的淋巴结肿大较小，约0.5～1.0cm，质地较软，扁，多活动，而恶性淋巴瘤的淋巴结肿大具有较大，丰满，质韧的特点，必要时切除活检。
2.急性化脓性扁桃体炎除有不同程度的发热外，扁桃体多为双侧肿大，红，肿，痛，且其上附有脓苔，扪之质地较软，炎症控制后，扁桃体可缩小，而恶性淋巴瘤侵及扁桃体，可双侧也可单侧，也可不对称地肿大，扪之质地较硬，韧，稍晚则累及周围组织，有可疑时可行扁桃体切除或活检行病理组织学检查。
3.淋巴结结核为特殊性慢性淋巴结炎，肿大的淋巴结以颈部多见，多伴有肺结核，如果伴有结核性全身中毒症状，如低热，盗汗，消瘦乏力等则与恶性淋巴瘤不易区别;淋巴结结核之淋巴结肿大，质较硬，表面不光滑，质地不均匀，或因干酪样坏死而呈囊性，或与皮肤粘连，活动度差，PPD试验呈阳性反应。
但要注意恶性淋巴瘤患者可以患有结核病，可能是由于较长期抗肿瘤治疗，机体免疫力下降，从而罹患结核等疾患，因此临床上应提高警惕，凡病情发生改变时，应尽可能再次取得病理或细胞学证据，以免误诊，误治。
4.结节病多见于青少年及中年人，多侵及淋巴结，可以多处淋巴结肿大，常见于肺门淋巴结对称性肿大，或有气管旁及锁骨上淋巴结受累，淋巴结多在2cm直径以内，质地一般较硬，也可伴有长期低热，结节病的确诊需取活检，可找到上皮样结节，Kvein试验在结节病90%呈阳性反应，血管紧张素转换酶在结节病患者的淋巴结及血清中均升高。
5.组织细胞性坏死性淋巴结炎该病在中国多见，多为青壮年，临床表现为持续高热，但周围血白细胞数不高，用抗生素治疗无效，酷似恶性网织细胞增生症，组织细胞性坏死性淋巴结炎的淋巴结肿大,以颈部多见，直径多在1～2cm，质中或较软，不同于恶性淋巴瘤的淋巴结，确诊需行淋巴结活检，本病经过数周后退热而愈。
6.中央型肺癌侵犯纵隔，胸腺肿瘤有时可与恶性淋巴瘤混淆，诊断有赖于肿块活检。
7.与霍奇金淋巴瘤相鉴别非霍奇金淋巴瘤的临床表现与霍奇金淋巴瘤十分相似，实际上，很难单从临床表现作出明确的鉴别诊断，只有组织病理学检查才能将两者明确区别诊断，但两者在临床上也存在一些不同的表现。
还必须与霍奇金病,反应性滤泡增生，急性和慢性白血病,传染性单核细胞增多症,猫爪病，恶性黑色素瘤，结核(特别是有肺门淋巴结肿大的原发性结核),以及引起淋巴结肿大的其他疾病包括苯妥英钠所致的假性淋巴瘤相鉴别。
并发症
1、上腔静脉压迫综合征：多发生于纵隔NHL急性上腔静脉压迫征应作为急症处理，除给予氧吸入、利尿药及氢化可的松以外最好给予快作用的周期非特异性药物如氮芥硝卡芥(消瘤芥)、环磷酰胺或多柔比星(阿霉素)等。最好不先做放疗因放疗可能引起充血水肿，以致呼吸压迫加重。但经化疗病情缓解后最好加用放疗注射化疗药物最好由下肢冲入以免因上肢静脉回流不畅而引起广泛的静脉内膜炎。
2、椎管内压迫：可作为首发症状也可在治疗过程中出现脊髓急性受压应作为急症处理。硬脊膜外的恶性淋巴瘤可伴有或不伴有骨受侵或脊柱旁肿块患者大多感背痛肢体麻木四肢无力大小便失禁。腰椎穿刺可有压迫的表现通过CTMRI或脊髓造影可以比较明确地定位。
一般应立即进行椎板切除，并取活检，以解除脊髓的压迫争取功能的恢复。以后给予放疗每4周35～40Gy。如无条件手术可给较大剂量的氮芥或环磷酰胺，以后再做放疗。
3、感染：很多患者到了晚期，免疫状况低下而很多抗肿瘤药物和激素又都是免疫抑制药，放疗也有免疫抑制作用特别是照射肺部时可使局部组织抵抗力低下，因之很易并发感染。比较重要的是一般细菌感染真菌感染尤其是常见的白色念珠菌和新型隐球菌主要好发部位是肺和脑膜。其次是病毒感染，尤其是青年患者很容易发生带状疱疹。
处理原则首先是应当重视扶正治疗和皮肤呼吸道及消化道的卫生一旦发生则应给予及时处理呼吸道的一般感染通常给予中药野菊花、金银花、薄荷煎剂雾化吸入服用或注射根据病原菌选择适当的抗生素。真菌感染则需给予氟康唑或酮康唑等带状疱疹一般主要是预防继发感染，近来有人报道干扰素、阿糖胞苷具有抗病毒作用同时对淋巴瘤等亦有抑制作用对于恶性淋巴瘤并发的带状疱疹也起到较好的治疗作用。
4、发热：恶性淋巴瘤的发热有时在鉴别上很困难究竟为全身症状之一还是合并感染，需要经过比较全面的检查(包括细致的查体和各项常规检查、血和尿培养胸片、腹部CT、肝功能、抗链球菌溶血素“O”凝集试验、细胞免疫检查等)及观察始能肯定。
对于长期不明原因的发热，很多单位试用广谱抗生素及氢化可的松静脉滴注，连续3～5天，以保护患者避免过分消耗小剂量的抗过敏药及解热药如异丙嗪(非那根)、氯苯那敏(扑尔敏)、吲哚美辛(消炎痛)孕烯诺龙(抗炎松)等亦可达到退热的目的但这些治疗常常可以掩盖矛盾因之只能暂时应用。中药清热解毒和滋阴凉血中药对退热有一定的作用
5、贫血：恶性淋巴瘤的严重贫血常常是预后不佳的表现处理上除给予输血以外应尽量查明有无骨髓受侵、溶血等因素根据情况给予治疗。骨髓受侵时，可用合并化疗，但剂量应偏低。有溶血因素时可给予肾上腺皮质激素类药物治疗。如有脾功能亢进,则应考虑手术扶正中药及睾丸激素对纠正患者的慢性贫血有益但根本的治疗还是对肿瘤的充分控制，从而促进患者的贫血得到纠正。必要时可选用红细胞生成素(EPO)对纠正肿瘤病人的贫血有良好作用。
6、血尿酸升高尿酸结晶：恶性淋巴瘤在晚期或经有效治疗后可有血尿酸升高和尿内排出量增多甚至在泌尿系统形成结晶导致梗阻无尿。
在治疗前应当常规检查肾功能血尿酸和尿常规。对于病变广泛或血尿酸较高的患者,在治疗前及治疗中应服用别嘌醇100mg，4次/d并保证有足够的液体摄入服用碱性药物对防止尿酸结晶也有帮助。
7、穿孔出血：胃肠道恶性淋巴瘤在病情发展和治疗过程中可发生穿孔出血。所以应当警惕和预防这种可能。一般治疗应缓慢进行，而不要给予冲击治疗，以促使机体的修复跟上肿瘤的崩解。对于治疗前大便隐血即为阳性的患者可适当给予止血药，同时治疗更应慎重。一旦发生穿孔或出血，应尽快手术治疗。
8、妊娠和生育：对于一般状况良好治疗后处于长期缓解的患者影响不大有人统计3212例病人(其中女性占58%)经治疗后长期生存所生3687个活婴中有缺陷的占3.7%。而且对病情及治疗无不良影响我们有不少儿童患者治愈成年后结婚并正常妊娠，其子女均正常。
但是对病情尚不稳定或正在治疗的患者妊娠常给患者带来过重的负担，甚至促使疾病迅速恶化从患者的具体情况考虑，如在早妊期间患恶性淋巴瘤应引产因放射和化疗可能对胎儿有影响;如在妊娠后期可观察，病情加重则引产治疗后应避孕至少2年再考虑生育问题。男患者经放射及大量化疗后可有精子缺少，也最好至少避孕1～2年但以后仍有正常生育能力。
9、胸膜腔及心包积液：肿瘤发展侵犯胸膜或心包引起的积液应给予化疗有的患者全身用药即可控制，有的患者需在尽可能抽尽积液后注射氮芥多柔比星(阿霉素)顺铂或阿地白介素(白细胞介素-2)等剂量一般应根据积液量、发生的时间及浆膜吸收情况而定通常高于常用静脉注射量。通过2～4次腔内注射大多可收到较好的控制作用。有的患者浆膜积液是由于邻近组织较大的肿块则最好在积液控制后加用放疗。有的患者因放射后或邻近组织压迫淋巴回流受阻而有积液通常为漏出液，应与肿瘤侵犯引起的渗出液鉴别。
治疗
1.治疗的原则和策略NHL的治疗在很大程度上取决于分型，特别是内来源于B细胞的NHL除高度恶性外大多对化放疗敏感，缓解期较长，治愈率也较高;而T细胞来源的NHL除低度恶性外，虽然对放化疗敏感，但较难长期控制，生存率已较低。但这只是就目前的常规治疗而言，高度恶性NHL由于增殖比较高，对化放疗敏感程度也高，如能通过骨髓或造血干细胞移植和应用集落刺激因子，采取强化治疗，治愈可在相当程度上提高。
我们可以将治疗过程归纳为：①第1阶段尽可能除去肿瘤;②此后进入第2阶段重点使病体力各方面得到恢复，特别看重免疫和骨髓功能;③以后视情况再进行强化治疗;④治疗后同样还是需要不断提高病人的机体免疫状况。而在治疗肿瘤即祛邪的同时，注意保护病人的机体特别是免疫和骨髓功能、肝肾功能也是十分重要的。
治疗失败的主要原因：①局部治疗不彻底，或在不成功的治疗后局部复发;②广泛侵犯重要脏器;③机体免疫功能严重受损给复发播散创造有利条件。
2.NHL治疗方式
(1)对于比较局限的肿瘤：特别是原发于某些脏器的结外NHL，可先进行手术和(或)区域性放射治疗，以后根据情况加用化疗或生物治疗。对于多数Ⅰ、Ⅱ期B细胞淋巴瘤和Ⅰ期T细胞淋巴瘤这一模式均可取得较高的治愈率。
(2)对于已有播散的Ⅲ：Ⅳ期B细胞淋巴瘤或有明显播散趋向的Ⅰ、Ⅱ期T细胞淋巴瘤先行化疗比较有利，在播散趋向得到一定控制后，再采取必要的手术或放疗加强局部或区域性控制。对于有较大肿块(一般指肿瘤直径≥10cm或纵隔肿块超过胸腔横径的1/3)或空腔脏器如胃、肠等化疗后再放疗或手术可明显降低复发及发生穿孔、出血、梗阻等并发症的机会，常常是成败的关键。
(3)对于第1次治疗失败或治疗后复发的病人：应考虑采取强化治疗加骨髓或造血干细胞移植。这些病例只有强化治疗(高剂量化疗加全淋巴结照射)才有可能争取治愈的机会。
(4)生物治疗在NHL的治疗具有一定地位：最近的资料说明中度恶性NHL在8周CHOP化疗中如再加干扰素α-2a可明显提高5年治愈率。在我国，扶正中药配合化放疗也在一定程度上提高了远期治愈率。单克隆抗体利妥昔单抗(美罗华)对CD20阳性的B淋巴瘤无论单药或与CHOP方案联合应用均有突出疗效。是近年来B淋巴瘤治疗的重要进展之一。
(5)在某些全身性低度恶性NHL病人：机体免疫和肿瘤处在相对脆弱的平衡状态。过分的治疗不但不能提高治愈率，反会损伤机体的免疫功能。在这种情况下。小心观察等待肿瘤肯定发展时再治疗，即所谓的watchandwait，可使病人长期带瘤生存(表3)。
3.NHL的综合治疗方案表4为以淋巴结受侵为主的低、中、高度恶性NHL的综合治疗的原则和方案，可供参考。
(1)低度恶性淋巴瘤：低度恶性的NHL多发生于高龄病人。典型代表为滤泡性小裂细胞型，半数以上进展缓慢。
Ⅰ、Ⅱ期病人化疗及(或)放疗均可收到比较好的疗效。但对于Ⅳ期病人，特别是伴有骨髓受侵的病人，由于目前尚无肯定根治措施，很多学者主张观察等待，待病情发展时再开始治疗。这些病人有相当长的时间(半数左右在1～3年，10%可以长达5年以上)机体与疾病处于相对平衡状态。但观察与等待并不意味着是消极不进行任何处理。对于这样的病人，一方面尽可能减少对淋巴系统的刺激(如慢性感染、饮酒等);另一方面应注意保护或提高病人的免疫功能(如避免过劳、不用能抑制免疫功能的药物及激素等，适当的锻炼服用扶正中药及其他免疫促进剂)。国内外专家都有经验可使相当多的病人保持病情稳定，约30%可有部分甚或完全缓解。
①治疗方法：
A.放射治疗：照射受侵的淋巴区，通常为35～50Gy，如配合全身化疗可达根治性效果。
B.化学治疗：主要根据是低度恶性的NHL在一定时间内可转化为恶性程度较高的类型，如大细胞或免疫母细胞型。在确诊后6年有半数可发生这种转化，尸检资料可见90%的病例有部分病灶转化为其他类型。故在病情进展时应给予适当化疗。
可选用的化疗方案为COP、COPP，必要时可用CHOP，有效率为60%～90%。加用局部照射后相当多的病人可长期生存。前已述及Ⅰ、Ⅱ期病人绝大多数
可通过综合治疗治愈。Ⅲ期病人5年生存率在70%～75%，5～10年生存率60%，中数生存期7～8年。Ⅳ期病人预后较差。目前尚无充分资料证明通过化疗能使生存率进一步提高，但在病情发展时，为了缓解症状，应及早给予化疗及必要的其他治疗。
C.干扰素及阿地白介素(白细胞介素-2)：已有资料说明干扰素α和阿地白介素(白细胞介素-2)对低度恶性NHL有效，可以首选或在化疗失败时选用。由于有的研究说明干扰素除通过免疫调节以外还具有促分化和细胞毒作用，所以也可与化疗并用。
D.辅助应用单克隆抗体：针对B淋巴瘤细胞表面CD20研制的单克隆抗体利妥昔单抗(美罗华)已经在各国包括我国进行临床试验，并取得令人鼓舞的结果。我们在30例CD20的NHL中应用利妥昔单抗(美罗华)375mg/m2，每周滴注1次，连续4周后，14例PR，有效率46%。国外应用利妥昔单抗(美罗华)和CHOP并用，在166位淋巴瘤病人中有效率在96%以上，生存时间也有延长。新发展的单克隆抗体zevalin疗效甚至超过利妥昔单抗(美罗华)，目前正在临床试验中。
②治疗效果：如前所述，对低度恶性淋巴瘤不同专家对治疗持不同意见。Rosenberg认为对这类病人实际上任何治疗都难达到完全治愈。但多数学者主张在早期(Ⅰ、Ⅱ期)应首先采用放疗。Ⅰ期照射受侵淋巴结区，Ⅱ期作全淋巴结照射，10年治愈率可达83%。Stanford大学对于Ⅲ期病人治疗的报告也很受重视。他们对病人进行仔细的分期检查(半数作了开腹探查)，并进一步将病人分为局限Ⅲ期(无B症状、侵犯部位小于5处、最大肿块
预防
1、尽可能减少感染，避免接触放射线和其他有害物质，尤其是对免疫功能有抑制作用的药物;
2、适当锻炼，增强体质，提高自身的抗病能力。
相关疾病
肾功能衰竭 溶血性贫血 霍奇金病 骨髓移植 传染性单核细胞增多症 胸腔积液 脾功能亢进 腹水 上腔静脉综合征 恶性淋巴瘤 急性淋巴细胞性白血病 霍奇金淋巴瘤 水肿 胃肠道癌
