介绍
散发性甲状腺肿是单纯性甲状腺肿的一个类型，是以缺碘、致甲状腺肿物质或相关酶缺陷等原因所致的代偿性甲状腺肿大，不伴有明显的甲状腺功能亢进或减退，故又称非毒性甲状腺肿，其特点是散发于非地方性甲状腺肿流行区，且不伴有肿瘤和炎症，病程初期甲状腺多为弥漫性肿大，以后可发展为多结节性肿大。
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症状
1.甲状腺肿大或颈部肿块甲状腺肿大是非毒性甲状腺肿特征性的临床表现，患者常主诉颈部变粗或衣领发紧。甲状腺位于颈前部，易向外生长，有时甲状腺肿可向下发展进入胸骨后，这可能是由于胸廓内负压所致;偶见甲状腺肿发生于迷走甲状腺组织。病程早期为弥漫性甲状腺肿大，查体可见肿大甲状腺表面光滑，质软，随吞咽上下活动，无震颤及血管杂音，青春期、妊娠期、哺乳期患者甲状腺肿大明显加重。随着病程的发展，逐渐出现甲状腺结节性肿大，一般为不对称性、多结节性，多个结节可聚集在一起，表现为颈部肿块。结节大小不等、质地不等、位置不一。甲状腺肿一般无疼痛，如有结节内出血则可出现疼痛。如体检发现甲状腺结节质硬，活动度欠佳，应警惕恶变可能。
2.压迫症状压迫症状是非毒性甲状腺肿最重要的临床表现，压迫症状一般在病程的晚期出现，但胸骨后甲状腺肿早期即可出现压迫症状。
(1)压迫气管：轻度气管受压通常无症状，受压较重可引起喘鸣、呼吸困难、咳嗽，开始在活动时出现，以后发展到静息时也出现。胸骨后甲状腺肿引起的喘鸣和呼吸困难常在夜间发生，可随体位改变而发生(如患者上肢上举)。当病人已有气道狭窄时，结节囊内出血或发生支气管炎可使呼吸困难症状急剧加重。
(2)压迫食管：食管位置较靠后，一般不易受压，如甲状腺肿向后生长，可压迫食管，引起吞咽困难。
(3)压迫喉返神经：单侧喉返神经受压可引起声带麻痹、声音嘶哑，双侧喉返神经受压还可引起呼吸困难。喉返神经受压症状可为一过性，也可为永久性。出现喉返神经受压症状，要高度警惕恶变可能。
(4)压迫血管：巨大甲状腺肿，尤其是胸骨后甲状腺肿可压迫颈静脉、锁骨下静脉甚至上腔静脉，引起面部水肿，颈部和上胸部浅静脉扩张。
(5)压迫膈神经：胸骨后甲状腺肿可压迫膈神经，引起呃逆，膈膨升。膈神经受压较少见。
(6)压迫颈交感神经链：胸骨后甲状腺肿可压迫颈交感神经链，引起Horners综合征。颈交感神经链受压较少见。
非地方性甲状腺肿流行区域的居民，甲状腺弥漫性肿大或结节性肿大，在排除甲亢、桥本甲状腺肿、甲状腺癌等疾病后可诊断为散发性甲状腺肿。
1.甲状腺肿分级WHO(1994)提出的甲状腺肿分级标准：
(1)0级：无甲状腺肿(甲状腺看不到、触不到)。
(2)1级：甲状腺增大引起的颈部肿块，可以触及，但在颈部正常体位时看不到，吞咽时肿块上移。1级已包括结节性甲状腺肿。
(3)2级：在颈部正常体位也能看到颈部肿块，与触诊发现的甲状腺增大相符。
2.甲状腺功能的评价诊断非毒性甲状腺肿必须证实甲状腺功能处于正常状态及血清T3、T4水平正常。甲状腺功能状态有时在临床上难以评价，因为有些甲亢患者，尤其是老年人，临床表现轻微或不典型。
检测血清T3、T4水平虽可评估甲状腺功能，但甲状腺功能正常的老年人血清T3水平可下降。血清TSH水平是反映甲状腺功能的最好指标，亚临床甲亢基础血清TSH水平下降，TSH对TRH的反应下降。
病因
(一)发病原因
大多数散发性甲状腺肿患者没有明显的病因，部分患者的发病可能与下列因素有关：
1.碘缺乏儿童阶段曾有轻度碘缺乏，到了成人阶段，即使碘摄入已恢复正常，仍可引起甲状腺病变的继续发展。
2.酶缺陷甲状腺激素合成过程中某些酶的先天性缺陷或获得性缺陷可引起散发性甲状腺肿，如碘化物运输酶缺陷、过氧化物酶缺陷、去卤化酶缺陷、碘酪氨酸耦联缺陷等。
3.药物碘化物、氟化物、锂盐、氨基比林、氨鲁米特、磺胺类、保泰松、胺碘酮、磺胺丁脲、丙硫氧嘧啶等药物可引起散发性甲状腺肿。毒性甲状腺肿孕妇服用丙硫氧嘧啶治疗，丙硫氧嘧啶虽不能透过胎盘屏障，但母体血T4、T3水平下降，使胎儿血T4、T3水平也随之下降，刺激胎儿TSH水平上升，可发生先天性甲状腺肿。
4.吸烟吸烟可引起散发性甲状腺肿，因为吸入物中含硫氰酸盐，这是一种致甲状腺肿物质，吸烟者血清甲状腺球蛋白水平要高于非吸烟者。
5.遗传因素Brix(1999)曾对非地方性甲状腺肿流行地区的5000多例单卵双生和双卵双生的同性别孪生子进行研究，发现单纯性甲状腺肿的遗传易感性占82%，只有18%归因于环境因素，该研究结果是散发性甲状腺肿可由遗传因素引起的重要证据。目前发现与散发性甲状腺肿发病有关的遗传因素有14q、多结节性甲状腺肿基因-1、3q26、Xp22、甲状腺球蛋白基因等。
6.甲状腺素需要量增加在青春发育期或妊娠期，机体对于甲状腺激素的需要量增加，甲状腺激素的合成相对不足，可发生单纯性甲状腺肿。
7.其他疾病皮质醇增多症、肢端肥大症及终末期肾脏疾病患者可发生散发性甲状腺肿。
(二)发病机制
1.发病机制散发性甲状腺肿的发病机制目前尚无定论，可能有多种因素、多种机制参与作用。
(1)TSH的刺激：部分散发性甲状腺肿患者存在碘摄入不足或摄入致甲状腺肿药物，甲状腺激素合成下降，反馈性刺激垂体分泌TSH增加，TSH刺激甲状腺细胞增生肥大，这部分患者补充碘剂或甲状腺素可抑制TSH。
(2)甲状腺对TSH的敏感性增加：多数散发性甲状腺肿患者血清T3、T4水平正常，血清TSH水平正常，合理的解释是部分亚群的甲状腺滤泡细胞对TSH刺激的敏感性增加，对于这部分病人补充碘剂或甲状腺素不能抑制TSH。
(3)TSH类似物质：有相当一部分散发性甲状腺肿病人体内可检测到甲状腺生长刺激抗体(growth-stimulatingAbs)、甲状腺刺激多肽(thyroid-stimulatingpeptides)，这些物质有类似TSH的作用，但不依赖TSH受体。
(4)生长因子：在散发性甲状腺肿的发生过程中，甲状腺内分泌、甲状腺外旁分泌一些生长因子可能参与作用。
①胰岛素样生长因子-1(IGF-1)：Minuto(1989)发现散发性甲状腺肿病人体内有免疫反应性的IGF-1水平比正常人群升高2倍，而在Graves病病人体内未升高。Maiorano(1994)研究发现散发性甲状腺肿病人IGF-1水平升高主要位于甲状腺滤泡细胞。体外细胞培养研究表明甲状腺滤泡细胞能分泌IGF-1，但不依赖外源性IGF-1，说明在甲状腺增生性疾病中有自分泌IGF-I现象。体外及体内研究还表明IGF-1与TSH协同刺激甲状腺生长及正常发挥功能，两者缺一不可。甲状腺自分泌IGF-1的调节与碘有关，缺碘时，甲状腺滤泡细胞自分泌IGF-1增加。
②成纤维细胞生长因子(FGF)：Thompson(1998)研究发现散发性甲状腺肿滤泡细胞表达FGF-1、FGF-2及FGFR-1，且表达水平高于正常甲状腺组织。动物实验显示，FGF-1可以使甲状腺重量明显增加，使脱碘酶的活性降低。
③转化生长因子-β(TGF-β)：体外细胞培养研究发现TGF-β对甲状腺滤泡细胞的生长表现为抑制作用，但甲状腺滤泡细胞分泌的TGF-β1可以加强滤泡周围成纤维细胞的增生，使滤泡周围间质扩展，从而导致散发性甲状腺肿组织中常见的纤维变性和基质的过度沉积。
④表皮生长因子(EGF)：体外细胞培养实验表明，EGF可刺激甲状腺滤泡细胞的增生，TSH可以加强EGF与甲状腺细胞表面的EGF-R结合，同时可加强EGF对甲状腺细胞的有丝分裂。
⑤血管生成因子：甲状腺滤泡上皮增生需要血管床的增生，以维持营养供应。因此，在散发性甲状腺肿发生过程中有血管生成因子参与作用。甲状腺滤泡细胞可通过旁分泌FGF，刺激内皮细胞增生。体外实验表明TSH可刺激甲状腺细胞分泌血管内皮生长因子(VEGF)增加，从而促进内皮细胞增生。
⑥内皮素(endothelin，ET)：ET-1主要由血管内皮合成，ET-2、ET-3主要由血管平滑肌细胞合成。ET的受体有ETA和ETB。ETA在血管平滑肌细胞上表达，参与血管收缩。ETB在血管内皮细胞上表达，参与一氧化氮(NO)、前列腺环素和利尿钠多肽(natriuroticpeptide，ANP)的生成的作用。一氧化氮合成酶基因(NOSI，NOSⅢ)表达水平可上升，如加入NOS抑制物，可降低血管的增生。体外实验显示ANP可以抑制甲状腺细胞释放甲状腺球蛋白，而TSH可以下调甲状腺细胞ANP受体的数目。另外，ET-1和ANP都可以调节内皮细胞VEGF的合成，ET-1刺激VEGF的合成，ANP则抑制VEGF的合成。因此，在甲状腺肿的发生过程中，VEGF、ET-1、ANP相互作用，共同调节血管生成。
⑦肝细胞生长因子(HGF)：甲状腺细胞可以分泌HGF，而HGF是甲状腺细胞强烈的有丝分裂原。
在地方性甲状腺肿的发病机制中，缺碘引起的TSH水平的升高起着关键作用，而对于散发性甲状腺肿，血清TSH水平一般不升高，TSH与多种生长因子相互作用，从而决定散发性甲状腺肿的发生、发展。细胞内碘水平较低可能是散发性甲状腺肿的结果，而非诱因。
(5)自身免疫散发性甲状腺肿组织可表达HLA-DR抗原，表达HLA-DR抗原的上皮细胞可以自身递呈抗原，激发自身免疫反应，产生自身抗体，这些自身抗体具有刺激甲状腺细胞生长的作用。
2.病理本病的组织学改变视病因及病期有一定差异。在早期，甲状腺呈弥漫性轻度或中度增生肿大，血管增多、腺细胞肥大。当疾病持续或反复恶化及缓解时，甲状腺因不规则增生或再生，逐渐出现结节。随病情发展，由于腺泡内积聚大量胶质(胶性甲状腺肿)，形成巨大腺泡，滤泡上皮细胞呈扁平，腺泡间结缔组织和血管减少。至后期，部分腺体可发生坏死、出血、囊性变、纤维化或钙化，此时甲状腺不仅体积显著增大，且有大小不等，质地不一的结节。甲状腺结构和功能的异质性，一定程度功能上的自主性是本病后期的特征。
检查
其目的是判断甲状腺的功能状态，因为甲状腺肿可伴有临床或亚临床甲减，也可伴临床或亚临床甲亢。1.血清TSH、T3、T4检测散发性甲状腺肿患者一般血清TSH、T3、T4水平正常。晚期自主功能形成时，血清TSH水平下降，FT4水平升高，或FT4水平正常而FT3水平升高。2.131I摄取率131I摄取率正常或升高。3.血清TPOAb、TgAb一般为阴性，少数可为阳性，提示其发病可能与自身免疫反应有关，另外，可提示其将来发生甲减的可能性较大。4.细针穿刺细胞学检查非毒性甲状腺肿患者不需要常规行细针穿刺细胞学检查，但对于B超显示为低回声的实质性结节、钙化结节、直径≥3cm的结节、质地较硬结节或生长迅速的结节应行细针穿刺细胞学检查。细针穿刺细胞学检查是术前评价甲状腺结节的最有效的方法，敏感性为65%～98%，特异性为72%～100%。1.颈部X线检查对病程较长，甲状腺肿大明显或有呼吸道梗阻症状或胸骨后甲状腺肿的患者应摄气管片，并在闭住声门，分别在用力呼气和吸气动作时摄片，以了解有无气管移位、气管软化，并可判断胸骨后甲状腺肿的位置及大小。2.颈部超声检查颈部B超是诊断甲状腺肿最可靠的方法。B超能检测出2～4mm的小结节，因此B超能发现体检触不到的结节。通常体检发现成人甲状腺结节的发生率为4%～7%，而B超检查发现成人近70%有甲状腺结节，其中许多结节直径≤1cm。B超检查时应测量甲状腺体积，观察有无结节，是单发结节还是多发结节，是囊性结节还是实质性结节，高回声还是低回声，有无钙化，边界是否清晰等。弥漫性甲状腺肿大的常见声像表现有：①甲状腺呈弥漫性、对称性增大，表面光滑，无结节。明显增大时可压迫气管和颈部血管。②当滤泡充满胶质而高度扩张时，形成多个无回声区(图3)。彩色多普勒检查时，可发现较正常甲状腺血流信号无明显增加，呈散在的少许血流信号。3.核素显像核素显像可以评价甲状腺形态及甲状腺结节的功能。弥漫性甲状腺肿可见甲状腺体积增大，放射性分布均匀，结节性甲状腺肿可见温结节或冷结节。4.颈部CT和MRI颈部CT或MRI并不能提供比B超更多的信息，且价格较高，但对于胸骨后甲状腺肿有较高的诊断价值。5.呼吸功能检测巨大甲状腺肿或胸骨后甲状腺肿应行肺功能检测，以对气道受压情况做出功能性评价。
鉴别
1.桥本甲状腺肿(慢性淋巴细胞性甲状腺炎)表现为甲状腺双侧或单侧弥漫性小结节状或巨块状肿块，质地较硬，TPOAb、TgAb皆为阳性，有助于与非毒性甲状腺肿鉴别。细针穿刺细胞学检查可确诊。
2.Riedel甲状腺炎(慢性纤维性甲状腺炎)表现为甲状腺无痛性肿块，质地坚硬，固定，细针穿刺细胞学检查意义不大，需手术活检确诊。
3.甲状腺瘤表现为甲状腺单发性肿块，质韧，与非毒性甲状腺肿的单发结节难以鉴别，细针穿刺细胞学检查有助于鉴别。
4.甲状腺癌表现为甲状腺单发性肿块，质硬，髓样癌伴有血清降钙素水平升高，病理学检查确诊。
并发症
腺肿较大者可出现憋气或吞咽困难;可伴有生长迟缓少数伴有聋哑;伴有甲状腺功能减低症状如智力稍差面部臃肿骨龄落后等
治疗
(一)治疗
对于多数散发性甲状腺肿病人，不论是弥漫性还是结节性，可以不需任何特殊治疗。
1.治疗指征下列情况需要治疗：①有局部症状，从颈部不适到严重压迫症状;②影响美观;③甲状腺肿进展较快;④胸骨后甲状腺肿;⑤结节性甲状腺肿不能排除恶变者;⑥伴甲状腺功能异常者(包括临床及亚临床甲亢或甲减)。
2治疗原则散发性甲状腺肿病人临床表现轻重不一，差异较大，因此，治疗方案应个体化，具体的治疗方法有TSH抑制治疗、放射性碘治疗及手术治疗等。采用何种治疗方法，原则上应根据患者的病情决定。
3.不治疗、临床随访许多散发性甲状腺肿病人甲状腺肿生长缓慢，局部无症状，甲状腺功能正常，可不予特殊治疗，临床密切随访，定期体检、B超检查，观察甲状腺肿生长情况，结节生长情况，必要时应做细针穿刺细胞学检查。另外，要定期检测血清TSH水平，以及早发现亚临床甲亢或甲减。如有明显的致甲状腺肿因素存在，应予去除。
4.TSH抑制治疗
(1)一般评价：部分散发性甲状腺肿的发病机制与TSH的刺激有关，用外源性甲状腺激素可以抑制内源性TSH的分泌，从而防治甲状腺肿的生长，TSH抑制治疗已被广泛应用于散发性甲状腺肿的治疗。
TSH抑制治疗前，应检测血清TSH水平，若血清TSH水平正常，则可进行TSH抑制治疗，若血清TSH
预防
目前常采用下列方法预防：①碘化食盐：食盐中加入碘化钠或碘化钾，浓度为1∶1万至1∶2万。②碘化饮水：饮水中加入碘化钾，按10万L水加碘化钾1g(即每升水含碘化钾10μg)。③碘油注射适用于发病率低，无须普遍加碘的地区，注射碘油剂量，1岁以下125mg;1～5岁250mg;6～10岁750mg;10岁以上及成人，1000mg。④多吃含碘丰富的食物，如海带，紫菜，海藻，海鱼虾等。
相关疾病
心绞痛 房性心动过速 甲亢 甲减 甲状腺瘤 骨质疏松 Graves病 肢端肥大症 单纯性甲状腺肿 支气管炎 咳嗽 甲状腺癌 甲状腺结节 碘缺乏 声带麻痹 疼痛 呃逆 吞咽困难 地方性甲状腺肿 放射性甲状腺炎 喉返神经损伤 结节性甲状腺肿 慢性淋巴细胞性甲状腺炎 慢性纤维性甲状腺炎 水肿 骨折 积聚 绝经
