介绍
因先天遗传因素，如先天性基因突变(mutation)、缺失(deletion)等所致免疫功能缺陷病，称为原发性免疫缺陷病(primaryimmunodeficieneydiseases，PID)
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症状
PID的临床表现由于病因不同而极为复杂，但其共同的表现却非常一致，即反复感染、易患肿瘤和自身免疫性疾病。
1.反复和慢性感染是PID最常见的临床表现。
(1)感染发生的年龄：大约40%于1岁内发病，40%在5岁内，15%于16岁内起病，仅5%发生于成人期。T细胞缺陷和联合免疫缺陷病于生后不久即发病;以抗体缺陷为主者，由于有来自母体的抗体，一般在生后6～12个月才易发生感染。成人期发病者多为常见变异型免疫缺陷病(CVID);16岁以内发病者主要为男性(80%)，成人期发病者主要为女性(60%)。
(2)感染的病原体：一般而言，抗体缺陷时易发生化脓性感染。T细胞缺陷时易于病毒、结核杆菌和沙门菌属等细胞内病原体感染;也易于真菌和原虫感染。补体成分缺陷好发生奈瑟菌属感染。中性粒细胞缺陷时的病原菌常为金黄色葡萄球菌。引起PID感染的病原菌的毒力并不很强，常为机会感染。
(3)感染的部位：以呼吸道最常见，如反复或慢性中耳炎、鼻窦炎、结合膜炎、支气管炎或肺炎。其次为胃肠道，如慢性肠炎。皮肤感染可为脓疖、脓肿或肉芽肿。也可为全身性感染，如败血症、脓毒血症、脑膜炎和骨关节感染。
(4)感染的过程：常反复发作或迁延不愈，治疗效果不佳，尤其是抑菌剂效果更差，必须使用杀菌剂。抗菌药物的剂量宜偏大，疗程应较长，才有一定疗效。
感染虽然是PID最常见的临床表现，但并非全部易感人群都是PID。一些非免疫性因素也可造成感染易感性，在考虑PID的诊断时，应排除这些可能性。这些疾病包括全身性疾病，如糖尿病、肾病综合征、尿毒症、先天性心脏病和镰状细胞性贫血;局部病变，如尿路结石、气道异物、囊性纤维变性、支气管纤毛发育不良、颅骨骨折、体内异物(各种导管和侵入性操作)和严重外伤等。此外，还应排除各种引起SID的因素，如营养紊乱、抗细胞药物治疗和肿瘤等。
免疫缺陷病的患儿对各种病原的易感性增加，主要特点为：反复的上呼吸道感染、严重的细菌感染、持续感染，对抗感染治疗反应甚差甚至完全没有反应。免疫缺陷的患儿感染发生的特点常常表现为感染的发生次数增加，加上以下②到⑦的其中一个或几个特征：
①感染的发生频率：免疫缺陷病患儿发生感染的次数较正常儿明显增多。
②感染的严重程度：同样的感染在免疫缺陷的患儿其程度要更加严重。
③感染的持续时间：免疫缺陷的患儿通常感染发生后其持续的时间比正常儿长。
④反复感染：即一次感染发生后症状尚未完全消失，第二次感染又接着发生。
⑤对抗生素的依赖性增加。
⑥感染发生后可并发正常儿少见的或极为严重的并发症。
⑦非常见病原菌的感染，常常发生机会致病菌的感染。
2.自身免疫性疾病和淋巴瘤PID患儿若未因感染而死亡，随年龄增长易发生自身免疫性疾病和肿瘤，尤其是淋巴系统肿瘤。肿瘤发病率比正常人群高10～100倍。以B细胞淋巴瘤多见，细胞淋巴瘤和霍奇金病也可见到。PID伴发的自身免疫性疾病包括溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、1型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等。
3.其他临床表现常有生长发育迟缓或停滞，少见致病菌引起感染，皮肤病变(如皮疹、脂溢性皮炎、脓皮病、坏死性脓肿、脱发、湿疹、毛细血管扩张、疣等)、顽固性鹅口疮、腹泻和吸收不良，难于治愈的鼻窦炎、乳突炎，反复的支气管炎、肺炎，自身免疫病的表现，淋巴结、扁桃体缺如，血液系统异常：再生障碍性贫血、溶血性贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少。
原发性免疫缺陷病存在不同程度的基因缺陷，除了主要累及免疫系统外，其他的组织器官也可受累，因此，临床上原发性免疫缺陷病可出现各种的症状与体征。某些PID存在特殊的表现，包括胸腺发育不全伴有特殊面容、先天性心脏病和低钙血症;白细胞黏附分子功能缺陷常出现脐带延长脱落。湿疹、出血是Wiskott-Aldrich综合征特有的表现。
4.少见的表现体重减轻、发热，慢性结膜炎，牙周炎，淋巴结病，肝脾肿大，严重的病毒性疾病，慢性肝脏疾患，关节痛或关节炎，慢性脑炎，反复的脑膜炎，坏疽性脓皮病，胆管炎、肝炎，出现严重的接种后反应，支气管扩张，尿道感染，脐带脱离延迟，慢性口炎。
5.家族史多数PID有明显家族史，在筛查可疑病例和找寻带病者时，家族史的询问尤其重要。可能发现约1/4患儿家族中有因感染致早年死亡的成员。一旦发现可疑患儿，应进行家谱调查。PID现症者偶尔是基因突变的开始者，因而家族中无类似病人。患儿家族中过敏性疾病患者如哮喘、湿疹以及自身免疫性疾病和肿瘤的发生率也明显增高。
6.体格检查若感染严重或反复发作，可影响患儿生长发育，体重下降或不增;可伴营养不良和中至轻度贫血。B细胞缺陷者，其周围淋巴组织如扁桃体、腺样体和淋巴结变小或缺如。也有个别PID表现为全身淋巴结肿大者。反复感染可致肝脾肿大，其他感染体征也能见到。
病因
免疫缺陷病可以是由于某一细胞系所产生的某一蛋白质缺陷所致，也可以是多系统缺陷所致，下述为免疫缺陷病的常见病因。
1.遗传缺陷在多个组织表达的单基因缺陷(如共济失调毛细血管扩张症、腺苷脱氨酶(ADA)缺乏症等)、局限于免疫系统的单基因缺陷(如性联无丙种球蛋白血症伴酪氨酸激酶缺乏、有ε链的T细胞抗原受体异常等)、家族性易感的多因素疾病(如常见的变异型免疫缺陷病)。
2.药物和毒物免疫抑制剂(如皮质激素、cyclosporine等)、抗惊厥药(如大仑丁)。
3.营养性或代谢性疾病营养不良、蛋白丢失性肠病(如肠淋巴管扩张症)、维生素缺乏症(如维生素B12缺乏症)、微量元素缺乏(如肠病性肢皮炎伴锌缺乏)。
4.感染暂时性免疫缺陷(如水痘、风疹等)、永久性免疫缺陷(如HIV感染、先天性风疹感染)
5.染色体异常DiGeorge异常(如22q11缺失)、选择性IgA缺乏症(如18-三体)。
从上述可见，免疫缺陷病的病因比较复杂，在临床表现及实验室检查方面，原发性与继发性免疫缺陷病往往不容易区别。在临床上，原发性免疫缺陷往往也会伴有其他系统的继发免疫缺陷，如性联无丙种球蛋白血症患者可出现继发的抑制正常B细胞产生抗体的T细胞或单核细胞亚群。此外，同样的临床表现和实验室检查异常可以由于不同的基因缺陷或致病因子作用引起，而同一基因不同的点突变可引起病变严重程度的不一致，由于这些因素的影响，有时要做出明确的免疫缺陷病病因诊断是比较困难的。
一直以来，为了便于寻找免疫缺陷病的病因，免疫缺陷病都是根据其是否累及T细胞、B细胞、巨噬细胞或补体而进行分类，这种分类在临床上有其实用性，但也有其不足之处，很多的免疫缺陷病不能明确地归到某一类上，同时这种分类的命名有时也会造成认识的混乱，如性联高IgM综合征有抗体的缺陷，但其缺陷的基因(该基因编码CD40的配体)在激活的T细胞上却是可以表达的。
目前，从细胞生物学的角度(如DNA复制、信息传递以及细胞黏附等)对免疫缺陷病进行分析越来越受到重视，这不仅加深了对正常细胞分化过程的认识，也可以对某一免疫缺陷病做出明确的基因诊断。随着越来越多的免疫缺陷病能够获得明确的基因诊断，对免疫缺陷病的遗传学诊断会显得更加重要，因为准确的遗传学诊断既可为基因诊断提供极有帮助的资料，也有助于制定相应的治疗方案。
检查
免疫缺陷病的临床特点及症状虽然提供了诊断线索，但最后都依赖于免疫水平的检测以及对试验结果的正确评价来确诊。对临床表现提示免疫缺陷的患儿应先做过筛检查，若无异常发现而临床上仍然提示免疫低下的小儿应做进一步的免疫检测试验。
1.体液免疫功能检查体液免疫反应筛选检查常用单向免疫扩散法,测定血清IgG、IgA和IgM。
(1)应注意以下两点：
①正常值的差异：血清免疫球蛋白的正常值随年龄和地区有差异，应使用本地区的，最好是本单位各年龄组正常值。一般血清IgG
鉴别
与继发性免疫缺陷病鉴别。SID与原发性免疫缺陷病(PID)的重要区别在于：
1.PID几乎都是特定的单基因缺失导致相应的免疫活性细胞或免疫分子受损，表现出这种功能的完全缺失，且为不可逆的改变;而SID常为免疫系统多环节受损，但受损程度较PID轻，仅为部分功能受损，表现为免疫功能低下(immunocompromise)。
2.PID系关键位基因突变除非免疫重建，否则其免疫功能缺陷将为终身性，SID为后天环境因素致免疫功能缺陷，虽也能影响基因表达，但仅系基因不完全性表达障碍，去除不利因素之后，免疫功能将可能恢复正常。
并发症
反复发生各种感染或机会感染，生长发育延缓，常见败血病、脑膜炎、骨髓炎等深部严重感染，可发生坏疽性脓皮病;反复呼吸道感染和肺炎，支气管扩张;可发生再障溶血性贫血和血小板减少，以及严重的接种后反应，并可并发肿瘤和自身免疫性疾病等等。
治疗
原发性免疫缺陷病的治疗原则：保护性隔离与鼓励患儿以相对正常的生活方式相结合;合理使用抗生素;针对性地进行免疫替代疗法、免疫调节和免疫重建。
(1)抗生素和抗病毒药物的使用：原发性免疫缺陷病患儿容易反复感染。对于细菌感染抗生素的应用是极为必要的。因为很多患儿会发生严重感染甚至死于初次感染或早期感染，所以一旦病人出现发热或其他感染的征象应尽早应用抗生素。对治疗前适当选用咽拭子培养、血培养，特别是对抗生素不敏感需换用抗生素的患者应及早做细菌培养加药敏。通常抗生素选择上应以杀菌剂为主，剂量比免疫功能正常患者稍大、治疗时间稍长。如果联合应用抗生素效果不佳，就要考虑真菌、支原体或原虫(卡氏肺囊虫)感染的可能性。通过判断可能性最大的致病因素，从而选择有特效的药物，如支原体选用红霉素、卡氏肺囊虫选用磺胺甲?唑(SMZ)等，而不应一味选用更高档的抗生素。
对于免疫缺陷病患儿采用预防性抗生素目前看法颇不一致。对以下情况，如常伴发急性暴发性感染的免缺陷病如Wiskott-Aldrich综合征、虽应用人血丙种球蛋白仍经常发生感染的B细胞免疫缺陷病及缺乏有效治疗方法的吞噬细胞缺陷病，现主张预防用抗生素;而对绝大多数免疫缺陷病患者，仅在急性感染期使用抗感染治疗。
某些免疫缺陷病可使用有效的抗病毒治疗，如接触了流感病毒或有流感的早期表现可应用金刚烷胺;严重的单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒感染可用阿昔洛韦等治疗。
(2)血制品及疫苗的使用：
①特异血清免疫球蛋白：国内有乙型肝炎免疫球蛋白、破伤风、狂犬病等特异免疫球蛋白。国外尚有巨细胞病毒(CMV)、链球菌、假单孢菌、带状疱疹病毒等特异血清免疫球蛋白。有报道利用特异性免疫球蛋白治疗免疫缺陷病病人CMV性肺炎、链球菌败血症等有较好疗效。
②白细胞：吞噬细胞缺陷病发生感染且抗生素治疗后无明显效果者，可通过输注正常献血员的粒细胞。输入粒细胞可引起发热、乙型病毒性肝炎、CMV感染、艾滋病和抗中性粒细胞抗体等，故应严格筛查献血员来排除医源性感染。
③输血或血制品：选择性IgA缺乏症患者禁忌输血或血制品，以避免病人产生IgA抗体，引起严重过敏反应。必要时可输注无症状的选择性IgA缺乏症患者的血液，或患者的自身贮血。有严重细胞免疫缺陷的各种病人输血，为避免发生移植物抗宿主反应(graftversushostreaction，GVHR)，最好使用库血，并须先用3000radX射线照射，使血内淋巴细胞丧失增殖能力;输注血浆亦需先经X射线照射或冻溶2～3次，以破坏残留在血浆内的淋巴细胞。
④细胞免疫缺陷的病人：各种伴有细胞免疫缺陷的病人都禁忌接种活疫苗或活菌苗，以防止发生严重疫(菌)苗性感染，甚至死亡。
(3)应在绝对适应证时方可进行扁桃体、腺样体、脾摘除术。
(4)慎用糖皮质激素和免疫抑制剂。
3.免疫学治疗
(1)免疫替代：对全丙种球蛋白低下血症、性连锁高IgM免疫缺陷、选择性IgG亚类缺陷、Ig水平近于正常的抗体缺陷或WAS等患者定期给予人血丙种球蛋白制剂，可降低感染率。
目前临床上有两种剂型的丙球可供选用。一种为肌内注射人血丙种球蛋白(IGIM)，另一种为静脉注射人血丙种球蛋白(IGIV)。肌内注射用人血丙种球蛋白禁止作静脉注射，因为其在体内会聚集成大分子量复合物，这种复合物可能与肌内注射人血丙种球蛋白(IGIM)偶尔引起的全身反应有关。人血丙种球蛋白(IGIM)的剂量在治疗体液免疫缺陷病时为每月100mg/kg，通常在3～5天内给予，有研究表明每周10mg/kg剂量太小，不足以维持正常体液免疫功能。人血丙种球蛋白(IGIM)近年来应用更为广泛，其特点是：容易大剂量使用;作用快;不会因为组织中蛋白溶解引起丙球破坏;避免了长期肌内注射的痛苦，且可在伴血小板减少的免疫缺陷病人中使用;比IGIM半衰期更长;可免除感染肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒(HIV)的危险;但一些副作用的发病率如恶心、呕吐、面部红肿、胸闷、咳嗽等增加了3～4倍，不过通常并无生命危险。用于免疫缺陷病时常规剂量为0.35～0.5g/(kg·m2)，在反复感染时还可增加大剂量。需要说明的是：丙种球蛋白对细胞免疫、补体、吞噬细胞缺陷症无效,对联合免疫缺陷病人的治疗作用也有限。目前丙球的量效关系尚不确切，鉴于费用昂贵，尚不能证实大剂量更加有效，故暂不主张用大剂量疗法。
(2)免疫调节：
①细胞因子：如IL-1、IL-2、IL-3、干扰素等对治疗与淋巴因子缺乏有关的免疫缺陷如干扰素缺陷病、白细胞介素-2缺陷病有肯定疗效。对于其他免疫缺陷病疗效尚不肯定。此外，非格司亭(G-CSF)、对先天性中性粒细胞缺乏症治疗有效。
②免疫刺激剂：如冻干卡介苗(BCG)、葡聚糖等在体外有很强的刺激免疫作用，对某些肿瘤及慢性病毒感染亦有效，但对原发性免疫缺陷病则无肯定疗效。
③维生素：现已证实维生素C、A、D对维持正常人免疫系统起到非常重要作用，可视为免疫调节剂应用于免疫功能缺陷的病人。
④微量元素：大量实验证明微量元素如铁、锌、硒、锗、铜等在小剂量时可作为免疫佐剂，提高免疫功能;但大剂量时有抑制细胞免疫的作用。
⑤中医中药：中药材中有很多扶正固本的药物，如黄芪、党参、人参等均对免疫缺陷患者有益。现已开发出大量的中成药制剂。曾经使用过的血浆疗法、胎儿胸腺/上皮移植、胎肝移植、胸腺激素、转移因子、左旋咪唑/异丙肌苷疗法均因疗效不肯定而被逐渐废弃。
(3)免疫重建：通过免疫器官或组织的移植使患者恢复其免疫功能的方法称之为免疫重建。
①骨髓移植术：骨髓移植是惟一能根治严重联合免疫缺陷病、网状组织发育不良、腺苷酸脱氨酶缺陷、嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷等疾病的方法。通过淋巴干细胞的移植消除淋巴细胞生成障碍。此外，骨髓移植也适用于以移植粒细胞系干细胞为目的的治疗，如治疗遗传性中性粒细胞减少症、慢性肉芽肿病、Chédiak-Higashi综合征、肌动蛋白无能症、白细胞黏附缺陷病等。给严重联合免疫缺陷病患者作骨髓移植的特点是：
A.不需在术前作免疫抑制处理。
B.小剂量骨髓有核细胞植入即可获得成功。
C.HIA不同型的骨髓移植后发生严重的常常是致死性的GVHR，移植骨髓血有核细胞一般为(1～50)×107/kg。细胞数越多，其存活率也越高，但是发生CVHR机会也越大。为避免CVHR的发生选择供体非常重要。HIA一致的同胞是最好的供体，或选混合淋巴细胞培养阴性的HLA配型一致的无血缘关系者。其次是HLA50%一致的双亲作为供体。
②胸腺移植术：胸腺移植是以移植胸腺基质细胞及胸腺组织为目的，以便让患者未成熟的T细胞得以分化，适应证是由于胸腺缺陷所引起的T细胞生成缺陷，如DiGeorge综合征及Nezelof综合征等疾病。供者胸腺中的成熟T细胞是发生GVHR的原因，因此尽可能使用胚胎早期胸腺(胎龄16周以内)。移植部位目前多选择将细碎的胸腺组织埋入大腿肌或腹直肌的肌腔下。
③基因治疗：其方法为将所需的基因插入至周围白细胞或骨髓干细胞中，随后将这些细胞定期输入基因缺陷的病人，以纠正由于基因缺陷所产生的免疫缺陷病，也就是转基因治疗。成功的基因治疗依赖于对引起免疫缺陷基因的认识，并能克隆成功。适应证为单基因遗传病。目前基因治疗已经在缺乏腺苷脱氨酸(ADA)的严重联合免疫缺陷病的少数儿童治疗中取得了鼓舞人心的效果。相信随着人类基因组图谱的破译，会使免疫缺陷病的转归发生根本性的改观。
预防
1.孕妇保健已知一些免疫缺陷病的发生与胚胎期发育不良密切相关。如果孕妇受到放射线照射、接受某些化学药物的治疗或发生病毒感染(特别是风疹病毒感染)等，则可损伤胎儿的免疫系统，特别是在孕早期，可使包括免疫系统在内的多系统受累。故加强孕妇保健特别是孕早期保健十分重要。孕妇应避免接受放射线，慎用一些化学药物，注射风疹疫苗等，尽可能防止病毒感染。还要使孕妇加强营养，及时治疗一些慢性病。
2.遗传咨询及家族调查虽然大多数疾病不能确定遗传方式，但对确定了遗传方式的疾病进行遗传咨询是很有价值的。如果成人有遗传性免疫缺陷病将提供他们子女的发育危险性;如果一个小孩患有常染色体隐性遗传或性联免疫缺陷病，就要告诉父母亲，他们下一胎孩子患病的可能性有多大。对于抗体或补体缺陷患者的直系家属应检查抗体和补体水平以确定家族患病方式。对于某些已能进行基因定位的疾病，如慢性肉芽肿病，患者父母、同胞兄妹及其子女均应做定位基因检测，如果发现有患者，同样应在他(她)的家庭成员中进行检查，患者的子女应在出生开始就仔细观察有无疾病发生。
3.产前诊断某些免疫缺陷病能进行产前诊断，如培养的羊水细胞酶学检查可诊断腺苷脱氨酶缺乏症、核苷磷酸化酶缺乏症及某些联合免疫缺陷病;胎儿血细胞免疫学检测可诊断CGD、X联无丙种球蛋白血症、严重联合免疫缺陷病，从而中止妊娠，防止患儿的出生。PID是一种相对罕见的疾病，但早期准确诊断，及早给予特异性治疗和提供遗传咨询(产前诊断甚至宫内治疗)非常重要。
经过初筛诊断为原发性免疫缺陷病者，在条件具备的情况下，应对已明确基因突变或缺失的疾病进行基因学诊断，有助于产前诊断和遗传学咨询。
世界许多国家都在进行PID疾病登记工作，一些跨国多中心研究机构对PID单病种进行登记以了解该病全球发病率及各地区和人种的相对发病率。对一些基因突变位点已明确的PID，则正开展国际合作研究疾病的基因型和临床表型的关系。我国至今尚未建立完整的PID疾病登记系统，因此无法得到我们自己有关PID发病率的资料，更不能对疾病的基因进行分析。1999年中华医学会儿科专业委员会免疫学组提出在全国范围内进行PID的疾病登记工作，全国不同区域的14个有实验室条件的单位作为登记中心。已有许多儿科医生将可疑或确诊的PID送往上述登记中心，希望广大儿科工作者能积极响应这项工作，共同促进我国儿科免疫学的发展。
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