介绍
严重联合免疫缺陷病指一组兼有抗体免疫缺陷和细胞免疫缺陷的临床表现的疾病。又可分为严重联合免疫缺陷病和部分性联合免疫缺陷病病情严重程度变化较大。严重联合免疫缺陷病，包括一组先天性疾病如常染色体隐性遗传性SCID，有ADA缺乏的SCID，X连锁隐性遗传性SCID伴有白细胞减少的SCID等是一种重型免疫缺陷病其特点是先天性和遗传性B细胞和T细胞系统异常。伴有血小板减少及湿疹的免疫缺陷病本病又称wiskott-Aldrich综合征。临床表现为湿疹血小板减少和反复感染的三联征X连锁隐性遗传基本缺陷不明。
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症状
临床上多于出生后3个月内开始感染病毒、真菌、原虫和细菌反复发生肺炎慢性腹泻、口腔与皮肤念珠菌感染及中耳炎等。病儿生长发育障碍体检一般不见浅表淋巴结和扁桃体胸部X线检查不见婴儿胸腺阴影。给患儿输入含免疫活性淋巴细胞的全血，会发生移植物抗宿主病。网状组织发育不全是SCID的最重型。其特点是T、B系统免疫缺陷与严重粒细胞缺乏大多因链球菌脓毒血症而于生后一周内死亡。SCID还可伴发骨发育不全，而导致短肢侏儒，并有毛发早脱、红皮病和鱼鳞癣等损害伴腺苷脱氢酶(ADA)缺乏的SCID为常染色体隐性遗传临床表现与普通SCID相似但骨损害较多，常累及肋软骨连接处脊椎骨盆和肩胛骨。
2.伴有血小板减少及湿疹的免疫缺陷病
临床多见男性发病。出生后即有血小板减少，常以出血为首发症状血小板显著减少，可低至(10～30)×109/L。6个月后发生感染者多见且随年龄而加重病原体为嗜血性流感杆菌肺炎球菌白色念珠菌、卡氏肺孢子虫、疱疹病毒等湿疹常在1岁左右发生，此外常伴发过敏性疾病，如哮喘及荨麻疹。常发生自身免疫疾病如幼年型类风湿关节炎血管炎以及溶血性贫血10岁以上儿童还可发生恶性疾病，如淋巴瘤和急性淋巴细胞性白血病。
3.共济失调毛细血管扩张症
临床上在9～12个月时出现共济失调，也可迟至4～6岁才出现。毛细血管扩张症通常在3～6岁时出现也可早在2岁或迟至8～9岁出现病程呈进行性随年龄的增长神经系统症状和免疫缺陷也随之加剧，儿童期可出现鼻窦和呼吸道反复感染。青春发育期很少出现第二性征，大多数患者有智力发育障碍。有的患者可发生抗胰岛素的糖尿病常并发淋巴网状系统恶性肿瘤和其他肿瘤。
4.伴免疫球蛋白合成异常的细胞免疫缺陷病
又称Nezelof综合征。临床上多在婴儿晚期或幼儿期出现症状主要有反复感染，可发生卡氏肺孢子虫病、风疹病毒、巨细胞病毒感染可有淋巴肿大，慢性肺部真菌感染及恶性肿瘤。
病因
联合免疫缺陷病的病因，有的是先天致畸因素引起的，如骨髓多能造血干细胞发育不全;有的为常染色体或伴性染色体隐性遗传所致，如SCID、Wiskott-Aldrich综合征等。这些患者既表现了细胞免疫功能的缺陷，又表现了体液免疫功能缺陷。
1.严重联合免疫缺陷病，有常染色体隐性遗传性SCID，有ADA缺乏的SCID，X连锁隐性遗传性SCID，伴有白细胞减少的SCID等病因。
2.伴有血小板减少及湿疹的免疫缺陷病为X连锁隐性遗传，基本缺陷不明。
3.共济失调毛细血管扩张症为常染色体隐性遗传。
4.伴免疫球蛋白合成异常的细胞免疫缺陷病，为淋巴细胞及淋巴组织减少，胸膜结构异常，血清中各类免疫蛋白水平不一，有的增加或降低，有的正常。
检查
1.严重联合免疫缺陷病辅助检查体液与细胞免疫功能均明显异常。通常：IgG、IgA与IgM很低，但少数病人可能有1～2项Ig正常。部分病例血液和淋巴组织B细胞减少，而有些病例则可能基本正常。细胞免疫试验均异常，外周血T细胞数明显减少。T细胞功能试验亦明显异常。
2.伴有血小板减少及湿疹的免疫缺陷病，体液与细胞免疫均有异常。IgM降低，IgA及IgE升高，IgG正常或轻度降低。细胞免疫检查可有不同的异常。皮肤试验无反应，体外T细胞对PHA和刀豆素反应存在，但对特异抗原如破伤风类毒素和混合反应异种细胞反应极差。T杀伤细胞和单核细胞功能也有变化。血小板减少，中性粒细胞减少，嗜酸细胞增多。可有贫血。
3.共济失调毛细血管扩张症，T、B细胞免疫功能有不同程度异常。可有淋巴细胞减少。T细胞计数降低或正常。对PHA或ConA的淋巴细胞转化试验低反应或正常。迟发性变态反应皮肤试验阴性。40%患者血清缺乏IgA，也有IgG4、IgG2和IgA2缺乏或IgE减少者。B细胞计数和NK细胞活性正常。脑电图、肌电图异常。血清甲胎蛋白增高，肝功能异常，血清中可检出自身抗体。
4.伴免疫球蛋白合成异常的细胞免疫缺陷病，淋巴细胞减少或正常，T细胞减少，T细胞功能有不同程度的缺陷，淋巴细胞对PHA和特异性抗原的反应降低或缺如，对异体淋巴细胞反应正常或降低，迟发性皮肤反应阴性。体液免疫也有不同程度缺陷，血清Ig正常、升高或降低。一些病例有中性粒细胞减少，嗜酸细胞增多。胸腺小，周围淋巴组织发育不良。
严重联合免疫缺陷病，胸部X线检查不见婴儿胸腺阴影。
鉴别
本病须与共济失调毛细血管扩张症(通常3～4岁发病)、Wiskott-Aldrich综合征(出生后即有血小板减少)、严重联合免疫缺陷病(体液和细胞免疫完全缺损)、DiGeorge综合征与慢性黏膜皮肤念珠菌病(有正常抗体反应)鉴别。共济失调毛细血管扩张症，需与选择性IgA缺乏鉴别。
并发症
1.严重联合免疫缺陷病可并发短肢侏儒，并有毛发早脱、红皮病和鱼鳞癣等损害。
2.伴有血小板减少及湿疹的免疫缺陷病可并发湿疹，此外，常伴发过敏性疾病，如哮喘及荨麻疹。常发生自身免疫疾病，如幼年型类风湿关节炎、血管炎以及溶血性贫血。10岁以上儿童还可发生恶性疾病，如淋巴瘤和急性淋巴细胞性白血病。
3.共济失调毛细血管扩张症，有的患者可并发抗胰岛素的糖尿病。常并发淋巴网状系统恶性肿瘤和其他肿瘤。
4.伴免疫球蛋白合成异常的细胞免疫缺陷病，可并发卡氏肺孢子虫病、风疹病毒、巨细胞病毒感染。可有淋巴肿大，慢性肺部真菌感染及恶性肿瘤。
治疗
1.严重联合免疫缺陷病的治疗为了防止移植物抗宿主病发生，应将拟输的全血或血制品用射线照射，以灭活免疫活性细胞，或采用冰冻过的红细胞。
用骨髓移植进行免疫重建是治疗本病最有效的办法。此外，也可移植胎肝或胎儿胸腺，但疗效有限。
对ADA缺乏型SCID，进行酶补充疗法：输入经照射的冰冻压缩红细胞15ml/kg，每2～4周1次，可获改善。另外，每周肌内注射一次大剂量聚乙烯乙二醇治疗ADA(PEG-ADA)也有较好的效果。其他治疗为防治感染及对症支持疗法。
2.伴有血小板减少及湿疹的免疫缺陷病的治疗配型骨髓移植效果最好，可完全纠正血小板及免疫学异常。可予输血或输血小板，血小板减少可行脾切除术。控制感染，对症支持疗法。
3.共济失调毛细血管扩张症的治疗除抗感染和物理治疗外，尚无特效疗法。
4.伴免疫球蛋白合成异常的细胞免疫缺陷病，又称Nezelof综合征的治疗无特殊治疗，主要为防治感染和对症处理。
预防
1.免疫缺陷病的筛检和认证
(1)病史调查：了解患儿在出生前其母在妊娠期间有无风疹感染、巨细胞病毒感染等，是否服过可能致畸的药物。
(2)发病年龄：患儿最早出现感染症状的时间，感染次数，如腹泻、皮肤上的脓性斑点等;发育缓慢的时间，婴儿出生后6个月的前后比较。
(3)家族史：免疫缺陷病儿如没有致畸因素，常伴有家族病史。有的是伴性染色体遗传，若其母系中有此病患者，则对诊断有助。有的是常染色体隐性遗传。
(4)体格检查：体格检查及X线检查可对既往感染和支气管扩张及其后遗症取得证明。免疫缺陷病患儿共同表现发育不良。连续记录的身高、体重曲线，可能越来越接近、直至低于正常范围的下限。触摸不到淋巴结或扁桃体小于正常。有些细胞免疫缺陷综合征和抗体缺陷综合征患儿，可发生淋巴结病;共济失调性毛细血管扩张症患者，有毛细血管扩张和共济失调表现。联合免疫缺陷症者，可能呈现短肢侏儒症。Chédiak-Higashi综合征患者有眼及皮肤白化症。
选择性抗体缺陷综合征常见的感染是化脓症和呼吸道感染。其病原多为葡萄球菌、链球菌、流感杆菌等。细胞免疫缺陷者易患真菌感染，如念珠菌感染。病毒感染者预后不良，如麻疹、肺炎等。
(5)实验室检查：①血细胞计数：免疫缺陷病患者，白细胞总数可能减少。中性粒细胞与淋巴细胞比例有异常变化。正常人的淋巴细胞为1.5～3.0×109/L，小儿可能偏高一些。经淋巴细胞分离液分离的单个核细胞，用E玫瑰花结反应和EAC玫瑰花结反应鉴别T、B细胞比例。或用荧光素标记抗体法进行OKT试验，检测T3阳性细胞，确定T细胞比例。同时，用荧光素标记抗体法检测T4和T8表面抗原的T细胞，以确定TH和TS的比值。正常人的TH与TS之比为1.2∶1～1.4∶1。②免疫球蛋白检测及免疫试验：取患者血清作免疫球蛋白的测定，主要测定IgG及其亚类含量，IgA和IgM含量，并收集唾液检测SIgA含量。正常人的IgG亚类分γ1、γ2、γ3和γ4，总量为600～1600mg/100ml，平均为1240mg/100ml;血清IgA含量为200～500mg/100ml，平均为280mg/100ml;IgM含量为60～200mg/100ml，平均为120mg/100ml。免疫试验是检测患者抗体功能的。用患儿血清测量链球菌溶血素效价(抗“O”试验)，因为婴儿出生后绝大多数都能受到乙型链球菌感染。也可以用破伤风类毒素(或噬细体?Xl74)给患儿接种，3周后检查抗毒素(或?X174抗体)产生情况，以确定Ig效应。特别是当血清Ig含量和种类无大的异常变化时，更应进一步证明抗体的特异性效应。③细胞免疫试验：除前述的淋巴细胞数T和B的比例、TH和TS比例检查外，还需进行以下功能检查：T细胞转化试验、白细胞趋化试验、吞噬细胞的吞噬和杀菌功能试验、B细胞转化试验、各种细胞毒试验等。细胞免疫功能体内测定法是直接反映免疫细胞的功能试验。可采用迟发型皮肤超敏试验，如患儿接种过卡介苗后可用结核菌素(OT)试验，或毛癣菌素、念珠菌素皮肤试验。也可以用二硝基氯苯(或二硝基氟苯)涂布前臂法，使受试者致敏，2～3周后再检查其皮肤过敏反应。植物血凝素的皮内试验，也可以检查其细胞免疫功能。④血清中补体检测：首先检测血清总补体活性。用致敏绵羊红细胞，加受试者不同量的新鲜血清，测定出溶血曲线。再按公式计算出受试者血清总补体活性。
此外，还可以检测各补体成分C1～C9的存在与否，主要是测定C3和C1q。
2.一级预防措施
(1)预防遗传性免疫缺陷：免疫缺陷的遗传因素占很大比重，尤其以严重者为最。因此，对有免疫缺陷倾向者，如反复罹患多发性化脓症者，无明显传染因子的腹泻者，经常使用抗生素抗感染者等，在婚前应作免疫学检查。提请免疫实验室进行免疫细胞、血清免疫因子及有关的细胞因子检测，以及体外、体内免疫功能检查。同时，要作遗传查询，包括男女双方的个人既往史、家族史、畸形体等。对有腭裂、唇裂者可进一步检查胸腺和胸腺功能;皮肤白化者要检查其与Wiskott-Aldrich综合征的关系。
(2)预防致畸性的婴儿免疫缺陷：为避免胎儿致畸引起的免疫缺陷，除查询胎儿父母的个人既往史、家族史、畸形体等外，还要避免母亲在孕期受风疹病毒、巨细胞病毒等感染，防止服用有致畸倾向的药物，防止有害射线，如γ射线、X射线辐照等等。产前检查中，要注意胎儿有否畸形，畸形儿可以中断妊娠。
(3)预防继发性免疫缺陷：加强体育锻炼，保持身心健康。防止过度疲劳和营养不良。积极治疗可能导致免疫缺陷的传染性疾病，正确使用治疗药物、免疫抑制剂或免疫调节剂;必要时补充缺失的免疫因子，保证免疫功能正常。
3.免疫缺陷病的二级预防措施当怀疑为免疫缺陷疾患时，应尽早做出诊断，提请免疫实验室做检查。如果是婴儿要做好罹患感染和身体发育的记录，防止在6个月后的重症感染。
(1)抗感染：抗感染性治疗及防感染的清洁环境隔离，减少人际接触。
(2)输注非特异性免疫因子：婴儿可输注母血和正常人血浆。对严重细胞免疫缺陷者，不可输入全血，以防止移植物抗宿主病(GVHD)的发生。
(3)特异性免疫因子的补充：免疫球蛋白的补充，对体液免疫缺陷者抗感染是有效的。免疫球蛋白的输注，一般以每周50mg/kg体重为宜。也可以2周输注一次，剂量加倍即可。
(4)骨髓移植或胎肝细胞移植：这种方法对严重联合免疫缺陷病患者预防感染曾获得成功。其成功的关键是组织相容性配型要准确，否则，发生GVHD，预后不良。
(5)胎胸腺移植：对DiGeorge综合征患者移植4～6个月的胎儿胸腺，可使患儿在1～3周内，细胞免疫功能部分转为正常或改善。这种移植仍存在着GVHD的危险。
(6)其他疗法：用胸腺肽(素)治疗某些细胞免疫功能缺陷者，有过成功的报道，它能使患儿淋巴细胞在体外试验中，许多项目得到改善，其血清免疫球蛋白浓度也增高。转移因子治疗Wiskott-Aldrich综合征或慢性黏膜、皮肤念珠菌病，半数受者临床上有进步，实验室检查有明显的改善。白细胞介素2(IL-2)，具有很强的免疫增强作用，多种免疫缺陷病IL-2水平降低，有人试用外源性IL-2治疗SCID取得了一定的效果。Pahwa等(1989)用IL-2治疗31例于6个月时被诊断为SCID的女婴，结果使患婴的T细胞免疫功能明显增强，临床症状显著改善。对严重联合免疫缺陷病，美国已有两例基因治疗成功的报道。这项复杂的疗法如果能使子代遗传基因正常，将是最好的预防方法。
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